进入8月中下旬，生物药企中期业绩纷纷亮相，给近期波动不定的生物医药指数又增添了新的变数。市场在快速解读企业中报，做出判断的同时，也在观望各家药企近期的系列动作和未来走向。刚刚过去的8月也掀起了药企合作的一波高潮，前有本土企业和外企之间的全球交易，后有国内创新药企和传统药企之间的联姻。如何解读交易背后释放的信号，成为了近期投资者们津津乐道的话题。
8月23日，康宁杰瑞制药-B(09966)与石药集团(01093)签订了10亿元的中国内地授权合作，合作围绕一款HER2双抗产品展开。根据协议条款，石药集团子公司津曼特将获得KN026在中国内地乳腺癌、胃癌适应症上的临床开发和商业化许可权;另外，津曼特有权将KN026与其他药物(包括但不限于KN046)进行乳腺癌、胃癌适应症上的联合用药开发。康宁杰瑞将获得1.5亿元人民币的首付款和最高可达8.5亿元人民币的里程碑付款，以及两位数的分层销售提成。
这是石药集团8月份第二笔重磅BD交易，一买一卖，动作不断。几天后，康宁杰瑞公布了中期业绩。手握19亿的现金储备，加上与石药集团合作带来的首付款、潜在里程碑付款和销售提成，可以判断，至少未来一两年，康宁杰瑞的现金流不成问题。在这个时间节点上，选择与石药集团合作，背后的战略意图值得分析。
KN026是康宁杰瑞采用具有自主知识产权Fc异二聚体平台技术(CRIB)开发的抗HER2双特异性抗体，可以同时结合HER2的两个非重叠表位，即罗氏曲妥珠单抗和帕妥珠单抗的表位，因此从诞生起，KN026对标的便是曲妥珠单抗和帕妥珠单抗联用。HER2靶点的竞争近年来愈演愈烈，除了罗氏在这一领域建立的优势地位，包括恒瑞(600276.SH)、百济(06160)、荣昌(09995)、三生国健(688336.SH)等众多药企纷纷布局这一领域。以百济神州引进的ZW25为例，虽然也是HER2靶点双抗，但是现阶段选择开发较冷门的适应症胆道癌。在胃癌领域，今年6月荣昌生物的ADC药物获批治疗后线HER2过表达的患者。在HER2+乳腺癌，则需要直面化疗序贯或联合帕妥珠单抗/曲妥珠单抗联合这一标准疗法的比较。要想在激烈的竞争中突围，一方面需要药物本身具有独特优势，另一方面，也离不开强大的临床资源和市场推广能力。康宁杰瑞在国内选择与石药合作，可以说是一个最优解。
从数据上看，KN026早期临床研究显示出优异的安全性，无心脏相关副作用，腹泻等副作用甚至低于同靶点的单药，同时在标准抗HER2治疗失败的HER2阳性乳腺癌患者中显示出令人鼓舞的抗肿瘤活性，这意味KN026在开发前线疗法上具备独特的竞争优势。2021年ASCO年会上公布的摘要数据显示，KN026在HER2阳性晚期胃及胃结合部癌患者中，客观缓解率(ORR)为55.6%，疾病控制率(DCR)为72.2%，对于既往接受过曲妥珠治疗的患者，客观缓解率(ORR)为44.4%，疾病控制率(DCR)为66.7%;在近期的投资者电话会议上，康宁杰瑞创始人徐霆表示，希望通过与石药合作，能够快速推进KN026在前线治疗乳腺癌、胃癌上的临床开发和商业化。而从石药来说，利用自身丰富的专家资源和强大的市场推广能力，都将加快KN026的临床开发和上市进程，在激烈的市场竞争中获得先机。
除了KN026单药，KN026与康宁杰瑞核心产品KN046的联合开发同样值得关注。近年的研究显示，HER2信号通路与内在免疫系统密切相关，抑制HER2可以激活免疫系统，这意味着KN026与PD-L1/CTLA-4双抗KN046正好可以起到协同作用。从已经公布的数据来看，这种协同作用也得到了初步验证。在2020年SITC上公布的数据显示，KN026联合KN046无化疗治疗HER2阳性实体瘤的客观缓解率(ORR)为64.3%、疾病控制率(DCR)为92.9%，并且不受既往曲妥珠单抗和抗PD-1免疫检查点抑制剂以及PD-L1表达状态的影响; 在近期的投资者电话会上，徐霆表示，KN026联合KN046在一线HER2阳性胃癌的数据将在今年ESMO上公布，KN026联合多西他赛一线HER2阳性乳腺癌的研究也进展顺利。目前KN026联合KN046一线治疗胃癌的患者加速入组，计划尽快启动三期。这一双抗加双抗的组合，等于四药联合，在展示出优异的疗效数据的同时，又能够有良好的耐受性，有望给Her2阳性乳腺癌和胃癌患者提供无化疗解决方案，临床价值和市场前景开阔。此次合作约定，石药集团负责开展KN026+KN046联合治疗乳腺癌和胃癌的注册临床研究。康宁杰瑞仍保留KN046的产品权益。而考虑到石药自身的产品管线，未来可以选择的联合用药开发策略可能不止于此，如利用石药白蛋白紫杉醇，以及改良的米托蒽醌、多西他赛等，与KN026进行联合用药研究，有可能会重新定义HER2阳性实体瘤的一线疗法。
而这些临床研究，也将为康宁杰瑞下一步与跨国大药厂进行KN026的海外授权合作奠定良好的基础，其交易金额更是值得期待。
独特的技术平台优势，充足的现金储备，即将上市的KN035带来的可预期的健康现金流，康宁杰瑞的下一步棋要怎么走?透过公司中报和投资者电话会议披露的信息，我们可以看到一条清晰的路线。
康宁杰瑞显然将未来一两年的重心放在了其核心双抗产品KN046上。根据公司中期业绩公告，KN046联合化疗治疗鳞状非小细胞肺癌Ⅲ期临床研究患者入组已经过半，将于下半年完成患者入组和中期分析，明年申报BLA，这意味着KN046将成为国内同类靶点双抗中第一个在肺癌大适应症上获批的产品。其次，KN046联合仑伐替尼治疗PD-(L)1经治的非小细胞肺癌下半年将启动关键临床。KN046联合化疗一线治疗晚期胰腺癌的Ⅲ期关键临床即将正式启动。治疗胸腺癌的Ⅱ期注册临床研究完成中国患者入组。加上计划中肝癌国际多中心注册临床研究，算下来到2022年上半年，KN046至少会有五项关键临床同时进行，涵盖从大适应症到PD-(l)1耐药或响应不充分的瘤种，临床推进策略明显加快了步伐。今年康宁杰瑞已经开始组建商业化团队，为即将启动的KN046上市做好准备。
新一代的创新候选药物开发也提上了日程。在业绩公告中，除了抗PD-L1/OX40双特异性抗体KN052，另外一款抗HER2双特异性抗体偶联药物JSKN003可以重点关注。
依托于自主开发的抗体偶联技术，康宁杰瑞在KN026的基础上研发了JSKN003。徐霆在投资者电话会议上透露，公司对这款产品将采取激进的临床策略，不排除从一期开始就开展注册临床，争取未来两到三年申报上市。与KN026重点开发前线治疗不同，JSKN003将优先开发后线治疗和Her2 表达的，重点关注占实体瘤接近1/3的低表达人群。通过独有的糖基化定点偶联方式，JSKN003直接对标Enhertu,也就是引领ADC领域的DS-8201。临床前研究显示JSKN003具有更好的稳定性，和可比的肿瘤抑制活性。Her2高表达的实体瘤仍然有着巨大的未满足医疗需求。Her2在多种实体瘤都有不同程度的表达，对于低表达的瘤种至今没有针对Her2的特效药物获批，高效低毒的ADC药物具有非常多的临床应用场景。另外值得一提的是，JSKN003预期的成功会确立双抗ADC平台技术的优势，为其他肿瘤靶点的ADC开发打下基础。
作为在抗体和蛋白质工程领域具备技术优势的创新药企，康宁杰瑞将持续投入到技术平台的开发和产品管线的扩张中，徐霆也提到，公司研发规划结合自身在生物大分子药物方面的优势，开发领先的抗体和蛋白修饰技术，拓展抗体在结构和功能上的维度。除了毒素之外，采用小分子免疫刺激剂，趋化因子，核酸药物等，开发新型抗体交联药物。与此同时，聚焦胰腺癌，结直肠癌，基于KN046的临床转化研究，开发KN046的升级版。此外，通过合作和引进，优化KN046的联合用药。
每年2-3个IND，每年一个产品上市申请，这个是康宁杰瑞披露的近期目标。“让肿瘤成为可控、可治的疾病”是公司的使命。差异化的创新产品，开放合作的心态，充裕的现金储备，后PD-1时代康宁杰瑞如何加速实现其使命和愿景，为肿瘤患者带来更优的治疗选择，近期和未来动向值得期待。
