在港股一众医药股近4个月来涨涨落落的行情中，资本正在低调进场布局加科思-B(01167)。
2月10日，加科思药业公告称以每股配售股份7.26港元配售2210.01万股，消息传出当日，在恒生医疗指数下跌2.7%的情形下，加科思股价却逆势上涨1.03%。
配售属于上市公司增发股票的融资行为，市场的反应显然表明多数投资者仍对加科思未来前景持看好态度。此次加科思预计认购所得款项净额约1.59亿港元，其中约35%用于推进其KRAS G12C抑制剂JAB-21822的临床试验，约65%用于推进其临床前管线产品的研究和开发。
据联交所数据显示，新年至今，南下资金持续净流入加科思，期间持仓占比增加约3个百分点至6.92%，创自21年3月首度成为港股通交易标的以来新高。与此同时，中邮证券首次给出“买入”评级，目标价为13.8港元，西部证券则认为公司被严重低估，未来有望冲击150亿港元市值。
截至2月14日，加科思股价为7.71港元，已较去年10月3.3港元的最低点反弹了133%，市值为59.48亿港元。身为一家至今尚未盈利的生物医药公司，获得机构与资金双双“力挺”的加科思究竟有着多少潜力?
专攻“不可成药靶点”，进度领跑同业
作为一家还未有产品上市的创新药企，加科思近年来持续亏损，自2018-2021年间归母净亏损分别为-1.492亿元、-4.248亿元、-15.14亿元和-3.012亿元。
但与业绩截然相反的是，自2020年12月在港交所上市以来，公司股价持续居于高位，在上市后一年的大部分时间里都位于发行价14港元以上。
市场之所以如此看好加科思，不仅因为其创始人曾经缔造了贝达药业埃克替尼十年营收超百亿的“神话”，更重要的则是加科思在医药板块中的“稀缺性”：公司在研发管线上最大的特点就是“攻克不可成药靶点”。
据智通财经APP了解，加科思主攻的是RAS靶向癌症治疗，RAS基因突变是多种癌症类型的遗传驱动因素，包括大肠癌、胰腺导管腺癌(PDAC)、肺腺癌、黑色素瘤和某些血液系统癌症。
在RAS基因家族中，KRAS突变最为常见。数据显示，KRAS突变发生于约25%的癌症病例中，主要见于肺癌、胰腺癌和结直肠癌，与极差的疾病预后有关。长期以来，由于其蛋白分子较小、表面相对平滑等原因，难以找到小分子药物结合的“口袋”，KRAS一直被认为是“不可成药的靶点”。
随着生物技术发展、新靶向疗法问世，用药物治疗KRAS突变有了更多的可能性。而加科思不仅在RAS靶向癌症治疗上早早布局，还有多款在研药物有望在相应领域内获得全球“首发”的优势。
目前，加科思是全球唯二同时拥有SHP2和KRAS两款抑制剂的公司。SHP2是一种由PTPN11基因编码的蛋白酪氨酸磷酸酶(PTP)，是RAS信号通路中的重要调节因子，SHP2抑制剂与KRAS抑制剂的联合用药疗法被认为有着巨大的潜力。在2022世界肺癌大会上，安进公布的Lumakras的实验数据显示，SHP2抑制剂有望成为KRAS抑制剂最合适的组合搭档之一。
而截至2023年，加科思核心研发管线数据即将进入密集发布期。目前公司有5款管线(KRAS G12C、SHP2、BET、Aurora A、CD73)处于临床阶段，2023年将发布多项剂量爬坡数据;而多款临床前管线，包括KRASmulti抑制剂、P53 Y220C 激活剂和免疫刺激ADC等，将在2023-2024年提交IND申请。
在核心管线JAB-21822方面，这是一款安全性潜在BIC、疗效第一梯队的KRAS G12C抑制剂。2022年9月，加科思在中国启动JAB21822治疗2L非小细胞肺癌关键2 期注册临床，2022年12月该适应症被CDE纳入拟突破性治疗品种，有望在2024年上市。
在核心管线JAB-3312方面，这是一款全球进度前三的SHP2抑制剂，目前公司已在中国、全球开展多项单药和联用临床，基本已经完成1期剂量爬坡阶段患者入组，等待数据发布。
但在投资者的高期待值推动股价上涨的同时，18A公司普遍存在的“造血”能力弱的弊病在加科思身上也有显现。
根据中邮证券近日对公司核心管线JAB-21822和JAB-3312的收入预测，预计公司亏损将持续至2024年，2022-2024年归母净利润分别为-3.81亿元、-4.51亿元和-3.71亿元。
据智通财经APP了解，目前公司亏损主要来自于研发费用的大幅增加：2020年研发费用同比增长66%，2021年同比增长83%，达到4.21亿元。2022年上半年，公司研发投入同比增长26.3%至2.21亿元。
此外，加科思从2020年开始在北京建设总部研发中心，目前已进入收尾阶段，预计今年5月竣工后将立即投入使用。
自建产能的举措表明公司意图从Biotech向Biopharma转型，这固然显示出了公司对自己实力的自信，但也会在产品真正商业化落地之前带来不小资金压力。
KRAS抑制剂有多大想象空间?
那么，我们不禁要问，加科思被市场寄予厚望的KRAS研发管线布局究竟有多少“钱途”呢?
据兴证医药统计材料显示，RAS基因突变是最常见的人类致癌基因突变之一，大约有30%的癌症发生RAS基因突变。数据显示，KRAS突变存在于多个高致死率癌症中，其中在胰腺癌中的突变率高达90%，其次是小肠癌(35%)、结肠癌(30%)和胆管癌(26%)，在肺癌中的突变率则达到19%。这意味着，KRAS抑制剂潜在应用领域广泛，将在多个肿瘤适应症中具备丰富潜力。
据智通财经APP了解，我国是癌症大国，据国家癌症中心2022年2月发布的最新全国癌症统计数据，2016年我国新发癌症病例406.4万例，其中肺癌发病人数为82.8万人，排名第一;结直肠癌发病人数为40.8万人，胰腺癌发病为10万人。其中，结直肠癌、胰腺癌的发病和死亡都呈现出上升趋势。
2020年全球新发癌症病例1929万例，其中中国新发癌症457万人，占全球23.7%，死亡人数300万，占全球癌症死亡总人数30%，成为癌症新发人数和死亡人数最多的国家。
巨大的潜在市场也为药企们带来了市场机遇，据弗若斯特沙利文分析，2020年中国抗肿瘤药物市场规模达到1975亿元，预计市场在2022年将会达到2845亿元，2020-2025年的复合年增长率为16.1%。
不过，在KRAS抑制剂的美好前景背后，仍不乏值得注意的利空因素。
2021年5月，安进Lumakras获美国FDA附条件上市，用于治疗既往至少接受过一次系统治疗的携带KRAS-G12C突变局部晚期或转移性非小细胞肺癌(NSCLC)患者。作为全球首个获批的KRAS靶向药物，其商业化效果显然有着“风向标”的作用。
然而，安进财报显示，Lumakras上市后销售不及市场预期，2022年Lumakras销售额仅实现2.85亿美元，而此前华尔街的预测为3.47亿美元。
对于Lumakras出人意料的失利，其临床数据表现的疲软或许是原因之一。安进在2022年AACR大会上公布的数据显示，在为期两年的随访分析中，174名患者的客观缓解率为40.7%，虽相比此前有所提高，但并无决定性优势，且20%以上的三级副作用亦引发了对其安全性的担忧。
2022年年底，FDA宣布加速批准Mirati公司KRAS G12C抑制剂adagrasib上市(商品名：Krazati)，用于治疗携带KRAS G12C突变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌(NSCLC)患者。adagrasib是全球第二款KRAS抑制剂，其与K药的联合治疗数据比安进的Lumakras表现更好，有望撼动Lumakras的市场地位。
据2022年底发布的Nature杂志的一篇盘点文章中统计，加科思是全球在KRAS通路上布局数量最多的公司，已占有领先优势。
但从竞争格局来看，安进的Lumakras已有国内药企引进，Adagrasib的大中华区权益也被国内药企拿下，两款产品即将在国内市场展开激烈的竞争。
对于加科思来说，其稀缺的研发管线和领先进展都具备相当大潜力，这也是市场看好公司的原因;但重要实验数据尚未披露的不确定性、及上市后难逃竞争“内卷化”的处境，将给其未来增添些许阴云。
