今年5月和6月，一家名叫Caribou的公司仅凭一己之力将CAR-T两度送上了全球医学界的热搜。
5月12日，Caribou公布了其核心产品基于CRISPR基因编辑的现货型CAR-T疗法CB-010的首个人体临床试验数据，该产品在治疗复发难治性B细胞非霍奇金淋巴瘤的1期临床试验中效果积极：在可评估的5名患者中，总缓解率(ORR)达100%，完全缓解率(CR)达80%。
通用型CAR-T的优点一向被全球学界所重视，其易批量生产、耗时更少且能够解决自体细胞疗法多种局限的优势有望成为未来CAR-T产品实现市场扩容的关键。而Caribou的这项数据似乎补齐了通用型CAR-T在有效性上的最后一块短板，通用型CAR-T的曙光就在眼前。
然而，事情远没有那么简单。6月10日的欧洲血液学协会(EHA)大会上，Caribou公布了其后续的随访数据：接受上述现货型CAR-T细胞治疗的患者在治疗后6个月内癌症复发。
期望有多大，失望就有多大。消息一出，Caribou股价在两个交易日内暴跌逾40%，甚至牵连了包括Allogene(ALLO.US)、CRISPR Therapeutics(CRSP.US)和Precision(DTIL.US)等通用型CAR-T研发同行，三家公司6月10日股价均出现6-10%的跌幅。
然而有一家通用型CAR-T研发公司例外，这便是中概股亘喜生物(GRCL.US)。6月10日，公司收涨4.76%，14日内公司股价区间最高涨幅达76.33%。
差异化优势获短期青睐，长期价值依然存疑
亘喜生物之所以能在市场质疑通用型CAR-T有效性的风暴中“幸存”，在于其通用型CAR-T产品与上述各产品存在的差异化优势。
在4月12日的AACR年会上，亘喜生物CD19/CD7双靶向同种异体CAR-T候选产品GC502的早期数据首次公布。
据智通财经APP了解，相较于自体CAR-T疗法，通用型CAR-T的难关主要集中在宿主与药物相互间的排异性。因此，如何解决移植物抗宿主病(GvHD)以及宿主抗移植物排斥反应(HvG)是异体疗法长久以来的主要挑战。
对于GvHD，目前包括CRISPR Therapeutics在内的多数企业都是利用CRISPR/Cas技术敲除T细胞中的内源性T细胞受体(TCR)，防止CAR-T攻击宿主。因为比起早期运用的ZFN和TALEN技术，CRISPR/Cas技术有简单、高效、易于编程等优势，并可通过添加多个向导RNA实现多重编辑。
而解决HvG，目前大多数企业也是通过敲除其它可能引发宿主免疫排斥的蛋白，防止被宿主细胞清除，但该方案对敲除后的影响尚存不确定性。
相较之下，亘喜生物则采用自研的创新型双靶向CAR结构来减少宿主抗移植物排斥反应(HvG)。基于此差异化设计，亘喜生物GC502不仅在CRS等安全性上高于大多数同赛道产品(尤其是接受GC502配方B的两位患者均只有2级CRS)，还表现出不输自体CAR-T的疗效。
正是由于其体现出的差异化优势，因此在Caribou出现“暴雷”的情况下，亘喜生物股价依旧能保持坚挺，且在此后持续高涨。然而短期的市场青睐并不意味着亘喜生物能在往后高枕无忧坐等股价起飞。
亘喜生物的价值痛点与众多CAR-T研发企业一样，在于其如何实现长期且持续的盈利。
数据显示，目前全球范围内已上市的8款CAR-T疗法定价均超百万，远超传统治疗的收费标准。以2021年的销售数据为例，这些产品的销售额均未超过10亿美元。国内上市的两款CAR-T的销售额甚至低于1亿元。
当然其中部分原因在于以上CAR-T产品的售价高昂。相较之下，采用通用型CAR-T制备方式的亘喜生物GC502未来或有一战之力。但除此之外，亘喜生物需要面对的问题还有适应症患者市场规模小的问题。
数据显示，国内每年新增淋巴瘤患者约10万人，大B细胞淋巴瘤患者人数约2-3万人，而复发或难治性、弥漫性大B细胞淋巴瘤仅1万人(远低于肺癌等实体瘤领域)。
更低的产品售价或帮助亘喜生物未来更深入的开拓市场，但单一适应症市场规模有限或将成为其收入提高的最大瓶颈，未来其所获营收能否覆盖研发等一系列费用甚至都是一个未知数。
据智通财经APP了解，今年Q1季度，亘喜生物归属于普通股股东净亏损达1.58亿元(人民币，下同)，较上年同期净亏损9970万元进一步扩大。一季度，公司研发支出为1.22亿元，上年同期为6540万元。增加的主要原因是研究、开发和临床试验支出增加，以及员工人数增加导致工资和人事费用增加，以及设施相关费用增加。
对于CAR-T研发企业而言，开源显然比节流更重要，而开源的关键则在于扩展产品适应症，只有实现市场的进一步扩容，通用型CAR-T技术降低产品价格的属性才更能显示其应有的商业价值。而这个适应症扩展方向，显然是实体瘤领域。
CAR-T投资的最优解尚未出现
目前在中国，每年新增肿瘤发病人数约400万人，死亡人数约233.8万人。近10多年来，恶性肿瘤发病率每年保持约3.9%的增幅，死亡率每年保持2.5%的增幅，而其中90%为实体肿瘤。所以，面对巨大而迫切的未满足需求，未来国内细胞免疫治疗的发展方向或将向实体瘤治疗市场倾斜。
实体瘤显然也是亘喜生物的发力方向。在其Q1财报中提到公司正在研发第二代针对实体瘤的增强型CAR-T细胞疗法SMART CART平台。不过这个进度显然不如那些已在实体瘤CAR-T领域捷足先登的企业，例如港股上市的科济药业-B(02171)。
目前全球多数CAR-T研发企业扎堆血液瘤治疗领域的原因很大程度上是因为没有找到实体瘤治疗的突破手段。
一方面，实体瘤的异质性一定程度上决定了其很难找到仅在癌细胞上高表达的抗原;另一方面，肿瘤微环境会抑制T细胞活性，外加CAR-T细胞不能有效地运输到实体瘤块中心的特性也让CAR-T涉足实体瘤治疗困难重重。
科济药业的优势便在于，在尚无针对实体瘤的CAR-T产品上市的当下，其CT041是全球首个且唯一进入到确证性Ⅱ期临床试验的实体瘤CAR-T细胞候选产品，具有一定的先发优势。
今年6月，在美国ASCO年会上，科济药业CTO41的研究结果显示，在胃癌/食管胃结合部腺癌患者的分组中，CTO41客观缓解率(ORR)为60%，其中1例患者实现了完全缓解(CR)。此外，在80%(4/5)的疾病稳定(4例胰腺癌患者)患者中观察到了肿瘤的缩小。中位缓解持续时间(mDOR)和中位无进展生存期(mPFS)尚未达到。
然而，即便科济药业在细胞治疗实体瘤领域表现出众，但其仍然不是目前CAR-T投资的最优解。
首先，正如上文提到，缩短生产时间、降低成本，提升可及性是细胞治疗产业化发展亟待解决的问题，但一直以来科济药业在此方面的研发便有所欠缺。
无论从财报还是此前的招股书，投资者可以清晰看到，目前科济药业的研发重心主要还是放在CT053、CT041等具有一定成熟技术的产品上，也就是说推动核心产品商业化是其主要目标。相较之下，譬如实体瘤增强型CycloCAR-T、通用型CAR-T疗法等产品研发则尚处临床前研究阶段。
这也就意味着，虽然科济药业手握不错的实体瘤治疗产品，但受限于制备成本等因素，待产品上市后，公司产品售价也或将成为其进一步市场拓展的“拖油瓶”。
另外，实体瘤细胞治疗的高门槛同样也意味着高投入。根据科济药业发布的2021财年年报，公司2021年实现营业收入2581.30万元，但归属母公司净亏损高达47.44亿元，亏损同比扩大345.88%。
科济药业之所以出现大幅亏损，原因在于其当期出现了巨额的公允价值变动损益，不影响其当期经营情况，实际上公司的当期经营性亏损为5.96亿元。此外，截至2021年，科济药业现金及现金等价物以及短期投资为30.07亿元，但其中当期现金及现金等价物仅为6.91亿元。若待公司核心产品上市，其收入能否覆盖研发费用等巨额支出还是一个未知数。
显然，“通用型细胞疗法”与“实体瘤细胞疗法”已成为未来细胞治疗行业的未来重要发展方向。亘喜生物和科济药业显现出了本土企业在各自研发方向上的建树。但不可否认的是，目前包括产品已上市的CAR-T研发企业在内，全球范围内尚无一家企业能够完美解决CAR-T赛道生产成本和市场可及性的双重问题，寻找该赛道的投资最优解仍任重道远。
