自疫情爆发以来，全球寻求治疗新冠药物的步伐几乎与新冠本身的传播速度一样快。
众多研究人员已经发现了一系列可以抑制病毒发展的药物，其中，辉瑞(PFE.US)的一种名叫Paxlovid的特效药似乎有望占据最龙头的地位。
不过，有趣的是，这个被辉瑞用来打败了竞争对手的药物，正来自其最大的竞争对手——默沙东(MRK.US)。默沙东曾在几十年前开发了一种对抗丙型肝炎的特效药——波普瑞韦（Boceprevir）。
研究人员发现，来自波普瑞韦的片段至少占Paxlovid抗新冠能力的20%，而它所属的一个更大的分子结构的关键专利目前仍然属于默沙东。
与850亿美元的疫苗市场擦肩而过
自从波普瑞韦上市以来，很多实验室都注意到了它的潜力。这是一种蛋白酶抑制剂，默沙东此前以Victrelis的品牌销售这种药物。
然而，在其他开发人员过去两年开始寻找与它结构类似但化合物来生产新冠特效药之时，默沙东却选择了袖手旁观。
当竞争对手都从这种药物结构中获利之时，默沙东公司却错过了它，这使得默沙东在新冠研发中徒劳无功的故事性更上一层楼——作为全球的大型制药商，默沙东与赛诺菲(SNY.US)、葛兰素史克(GSK.US)三家药企在新冠以来仍未设计出可用的新冠疫苗。而根据分析，这一市场价值高达850亿美元。
仅辉瑞一家公司，就预计2022年在新冠相关产品中将获得310亿美元的收入。
据市场研究机构Airfinity预计，今年Paxlovid销售额将增加约170亿美元，而默沙东公司的抗新冠药物莫诺匹拉韦（molnupiravir）却预计仅能实现约25亿美元的营收。
最近，默沙东在2月3日将其莫诺匹拉韦的销售额预测上限下调至60亿美元，低于其早先70亿美元的预测上限。
据彭博报道，一位发言人称默沙东将持有波普瑞韦的专利直到2024年过期。在本次疫情的早期，默沙东的研究人员曾筛选过包括波普瑞韦在内的药物库，但当时的研究表明，该药物对新冠的效力不足。
该发言人称，要想对新冠产生有效的抗病毒作用，波普瑞韦的使用量将远远大于其处方剂量，否则就必须与其他药物联合使用才能起到治疗效果。
这一评估结果，直接导致默沙东与这一宝藏特效药擦肩而过，而等到发现时，这个宝藏已经被辉瑞抢走。
正确的分子需要正确地使用
默沙东的处境在药物研发史上并不罕见。
制药公司通常都拥有数百万的化合物可供使用，但最大的困难是将这些分子与正确的疾病进行匹配。佛罗里达大学从事药物再利用研究的专家Ashley Brown说，其他实验室或公司经常会在化合物拥有者之前，发现正确的匹配方式。
当你看到一种化合物已经经过特定病毒测试，那么就可以买下它，并在其他疾病上进行自己的尝试。
默沙东并未说明它为什么没有像辉瑞一样为波普瑞韦找到一种正确的使用方法，也没有直接说明它是否会将大分子的专利应用到波普瑞韦身上。
来自罗格斯大学的法学教授Michael Carrier表示，这很大程度上要取决于默沙东的专利是如何编写的，以及专利中如何描述辉瑞公司用到的药物成分。
关键的问题是：波普瑞韦到底受不受默沙东的专利保护。如果专利不涵盖，辉瑞公司就可以自由使用。
不过，就算波普瑞韦受默沙东的专利保护，两家公司仍然可能私下达成和解，且不告知公众。
默沙东为抗击新冠作出的努力
作为抗击传染病领域的长期龙头，默沙东公司在疫情开始时，通过与“曲速行动”（Operation Warp Speed）的首席科学家Moncef Slaoui合作，向新冠发起冲击。
Slaoui推动了默沙东与OncoImmune公司的合作，后者是一家开发抗炎症药物的小公司，主要针对新冠引起的严重症状。
2020年时，默沙东用4.25亿美元收购了OncoImmune，同时政府同意支付3.56亿美元，用于购买名为MK-7110的实验药物。
几个月之后，监管机构表示，现有数据表明这种实验药物很难被清除，于是默沙东叫停了这项行动，此时已经花费了2.07亿美元的研发费用。
这次失败之后，默沙东就将主要精力用于与另一个合作伙伴Ridgeback Biotherapeutics LP共同研发莫诺匹拉韦（molnupiravir）。
病毒传染人体后，会在体内进行大量复制，而这种药物主要通过诱导正在复制中的遗传缺陷来对抗病毒。
但同时，突变也常常发生在复制的过程中，所以这种机制引起了大众对于引发耐药性病毒变异以及损伤儿童DNA的担忧。
此外，在高危感染者中，莫诺匹拉韦的有效性只有大约30%，而与之形成对比的是，Paxlovid的有效性高达90%。
在美国卫生研究院的用药指南中，莫诺匹拉韦是新冠门诊治疗中最后的选择——仅在其他包括Paxlovid、葛兰素的sotrovimab等药物之后使用，或者直接不用。
拒绝使用波普瑞韦
丙型肝炎和新冠病毒都是RNA病毒，使用相似的蛋白酶来分解蛋白质以复制自身。
荷兰格罗宁根大学的药物设计师Alex Domling说，他首先开始寻找可以用于治疗新冠的药物，并申请使用波普瑞韦的专利。罗格斯大学、斯坦福大学和亚利桑那大学的独立实验室，都参与了调研，但默沙东对此表示反对。对此，这位药物设计师表示：
原以为他们会投入其中的，所以我很惊讶。
当时世界各地的实验室仍继续将波普瑞韦视作进入利润丰厚的新冠特效药市场的重要可选路径，Domling表示这种化合物仍然具有相当的潜力。
波普瑞韦的故事开始于1990年代初期，当时研究人员正在寻找治疗丙型肝炎的方法。
67岁的Njoroge是先灵葆雅公司——这家公司在2009年被默沙东以400亿美元的价格收购了——的科学家，他已经在寻找抗癌药物方面获得了一些成功，于是先灵公司派他寻找治疗这种新型肝病的新方法。
Njoroge决定开始寻找阻断蛋白酶的方法，这种酶对于病毒繁殖至关重要，而且与其他病毒蛋白不同，它不会进化太多——这意味着抑制剂可以保留对抗变体的能力。
他仔细检查了蛋白酶与人体细胞蛋白如何进行互锁，并发现，如果能够在抑制剂中替换一个关键部分，就能够让这种互锁继续进行。
替代部分是一种包含氨基酸脯氨酸的修饰环结构，这种结构提高了药物的稳定性，防止其被轻易分解，并使其能够以更小的形式被使用——这就是Njoroge寻找的关键部分。
Njoroge表示：
它提高了药物的效力，使得分子能够像药物一样进入细胞，且仍然具有药代动力学所要求的活性分子量。
这一发现，让Njoroge获得了2012年美国化学学会颁发的奖项。
被放弃的方法得到新生
然后新冠就来了。
前述的佛罗里达大学专家Brown说，辉瑞已经拥有一种靶向冠状病毒的蛋白酶抑制剂。但默沙东公司必须在波普瑞韦的基础上做更多的工作，才能生产出新冠特效药。
辉瑞并不是从波普瑞韦开始的，他们首先掌握了可以结合并抑制病毒酶的活性位点。
辉瑞也在其一份声明中表示，Paxlovid是从2020年开始的药物发现过程中的产物。该药物类似于默沙东的结构与其他成分相结合：
但比波普瑞韦强数百倍。
斯坦福的药物研究院Michael Lin表示，他阅读过Njoroge的所有论文。脯氨酸环是一项关键创新，使肠道等细胞和组织对药物的反应性大大降低，这就是波普瑞韦（与现在的Paxlovid）可以用作口服药而不用输液的主要原因。
Lin同样表示，辉瑞公司虽然为生产Paxlovid作出了重要贡献，但仍低估了波普瑞韦在其中的贡献。
要说这完全来源于辉瑞内部，而没有借鉴外部力量，是不可能的。脯氨酸环是从波普瑞韦上逐字复制的。
本文编选自“华尔街见闻”，作者：陈晨；智通财经编辑 ：吴晓文。
