智通财经APP获悉，2021年11月18日，重组人CD22单抗(SM03,Suciraslimab)是中国抗体制药有限公司(03681)全球首个开展类风湿关节炎(RA)临床试验的CD22靶向新药。由北京协和医院风湿免疫科张奉春教授牵头的24周II期临床试验结果最近发表于风湿领域权威期刊Rheumatology(Oxford)(IF：7.580)。文章指出SM03疗效和安全性结果理想，高剂量和低剂量组，都达到主要研究终点，较安慰剂有显着的优势。
II期临床资料为实施关键III期临床试验奠定了良好基础。目前，中国抗体正在全力推进RA三期临床试验，研究项目进展顺利，所有受试者入组将于近期完成。
研究背景及目的：
全球范围内，~1%的人群深受RA困扰，在中国，约有500万例RA患者。MTX是RA治疗的锚定药，但在2/3的中重度活动性RA患者中，MTX等传统改善病情抗风湿药物(cDMARDs)不仅副作用明显，而且对疾病的控制程度十分有限。减轻RA疾病活动性、预防关节损伤，或至少阻止关节损伤进展，是当前RA的主要治疗策略。在达标治疗基础上，严密监测疾病活动度，控制炎症反应，可以有效促进RA患者实现缓解。过去十多年来，以TNF-α抑制剂为代表的生物和靶向合成类DMARDs已使得RA临床治疗发生了极大变化。然而，仍有相当部分患者对上市生物和靶向合成类DMARDs反应不佳，或不能达成疾病的临床缓解。这说明RA临床仍需要探索和开发更多新颖机制的靶向药物。
B细胞靶向疗法已在多种B细胞、自身抗体、抗体/免疫复合物介导的疾病中应用(如SLE)，并尝试治疗许多T细胞主导的疾病。RA患者的滑膜中既有T细胞、B细胞浸润，又有巨噬细胞浸润，这些细胞生成大量促炎因数，导致并加剧关节炎症和损伤。B细胞在RA的炎症级联反应中发挥着关键作用，通过有效的抗原呈递，可在共刺激信号下启动T细胞，并产生自身抗体(如RF和抗CCP抗体)以及细胞因数(如TNF-α和IL-1)。这些细胞因数刺激炎症细胞浸润滑膜，促进淋巴滤泡和血管的形成，加剧滑膜增生和骨质侵蚀。B细胞靶向疗法在RA多个病理环节发挥作用，阻断RA患者滑膜的恶性炎症循环。除利妥昔单抗外，其他更多B细胞靶向的抗体正被开发用于RA。
CD22(Siglec2)，分子量为135kDa，是一种免疫球蛋白超家族中的1型跨膜唾液酸糖蛋白，主要表达于B细胞，是B细胞受体信号的抑制分子。SM03是一种重组人/鼠嵌合型单克隆抗体，特异性靶向CD22的胞外结构域，具有独特的免疫调节机制，区别于其它生物靶向药物。
此前，SM03已在I期临床试验中初步显示治疗RA的有效性，此项II期前瞻性、多中心临床试验，旨在进一步探索评估SM03治疗活动性RA患者的疗效及安全性(在稳定剂量MTX背景治疗下)。
疗效终点
两个剂量SM03治疗组的主要疗效指标ACR20应答率均显着高于安慰剂组，ACR20应答率自第8周开始提高持续至试验终点24周。同时，24周时高剂量组的ACR50、ACR70应答率均显着优于安慰剂组(P均=0.03)(图1)。
图1 24周ACR20/50/70应答率
24周时，高剂量和低剂量SM03组的DAS28-EULAR应答率(moderate+goodresponse)显着优于安慰剂组(P<0.001、P=0.003)(图2)。
图2 24周DAS28-EULAR应答情况
另外，24周时，SM03两治疗组的DAS28自基线改善情况均优于安慰剂组。高剂量组24周达到低疾病活动(LDL)和临床缓解(remission)者多于安慰剂组(图3)
图3 24周DAS28改善情况
安全性终点
整体上，不良事件(AEs)发生率为40.6%(63/155)，治疗组和对照组没有明显区别。资料显示，不良事件多为轻度，三组间的不良事件发生率无显着性差异(高剂量组35.3%;低剂量组51.9%;安慰剂组34.6%)。接受SM03治疗的患者中，有13例(12.6%)患者报告有治疗相关感染，其中3.9%患者出现在高剂量组(表1)。
表1安全性结果
试验期间没有患者发生治疗相关性严重感染、恶性肿瘤或死亡。
抗药抗体(ADA)和B淋巴细胞变化
SM03治疗组仅有个别病例监测到血清低滴度抗药抗体，未发现ADA与不良反应关联的临床意义，提示了SM03低免疫原性特徵。此外，SM03治疗可见外周血B细胞计数的温和下降，而非上市B细胞单抗的「彻底清除」效应，这可能与SM03安全耐受良好有关。
研究结论：
在接受MTX背景治疗的中重度活动性RA患者中，SM03每次600mg、两种累积剂量3600mg和2400mg，在为期24周的治疗期内具有良好的疗效及耐受性。与安慰剂相比，SM03可有效降低接受稳定剂量MTX治疗的中重度RA患者的疾病活动度，减轻RA症状和体征。研究显示，与低剂量SM03相比，高剂量SM03可为RA患者带来更快、更显着的临床获益。这也支持了在RA患者中开展高剂量SM03的III期临床试验。
