一年一度的血液领域盛会美国血液学会年会(ASH)于12月5日-8日盛大举办。其中一项关于中国本土创新企业亚盛医药-B(06855)自主研发的第三代酪氨酸激酶抑制剂(TKI)HQP1351治疗既往TKI耐药的慢性髓系白血病(CML)的Ⅱ期关键性研究进展亮相ASH进行口头报告。
这是继2018、2019年之后，HQP1351的临床进展连续第三次入选ASH年会口头报告，充分显示了国际血液学界对该药物安全性和疗效的认可。
近日，该项临床研究的主要研究者、北京大学人民医院血液科副主任江倩教授就国内CML的诊疗水平、HQP1351的最新数据以及该药物的应用前景进行分享。
中国CML诊疗水平与国外差距：诊断水平接近，三代TKI药物仍不可及
江倩教授：CML是一种罕见的恶性血液疾病。从诊断层面来说，国内和国外CML的诊断水平几乎没有差别。
治疗层面上，随着药物可及性的提高、医保政策的改善以及酪氨酸激酶抑制剂(TKI)原研及仿制药的问世，尽管目前国内CML治疗药物的种类与国外相比依然较少，但是患者最基本的治疗需求在很大程度上已经能够满足。但是，尽管TKI显著改善了CML患者的预后，仍有部分患者在TKI治疗过程中出现耐药。既往研究显示，接受伊马替尼治疗的CML患者中，1年内20%-30%患者发生耐药。
目前在CML的治疗中，一代和二代TKI已经有多种选择，但是中国还没有第三代TKI，因此目前临床上二代TKI耐药的患者，以及一代TKI耐药后二代TKI治疗无效的患者存在着很大未被满足的需求。
BCR-ABL激酶区突变是获得性耐药的重要机制之一，突变改变了BCR-ABL的构象，影响其与TKI结合，进而抑制TKI抗肿瘤效应。其中T315I突变是常见的耐药突变类型之一，T315I突变患者对一代TKI(伊马替尼)和二代TKI(尼洛替尼、达沙替尼)广泛耐药，在耐药CML中的发生率可达25%左右。临床上亟需可有效治疗T315I突变CML的第三代BCR-ABL抑制剂。
总体而言，国内CML的诊断水平和国外相比已经非常接近，大多数患者能够获得良好的治疗结局。但临床治疗中获得性耐药一直是CML治疗的主要挑战。
HQP1351对多重耐药T315I突变CML患者疗效惊艳，安全性可控
江倩教授：HQP1351是亚盛医药在研原创1类新药，为口服第三代TKI抑制剂，靶向BCR-ABL野生型和T315I突变。
在2018年ASH会议上，我们报道了该药I期研究结果。截至2018年研究共开展2年余，入组100例CML患者，86例CP，14例AP。在可评估病例中，CP患者完全血液学反应率96%，AP患者为86%;66例可评估CP病例中，主要细胞遗传学反应率67%，T315I突变CP的主要细胞遗传学反应率高达78%。
这些初步结果令人振奋，虽然研究随访时间尚短，但因其入组例数相对较多且取得的研究结果令人振奋，因此受到与会专家的广泛关注。
在2019年ASH会议上，我们再次口头报道了HQP1351治疗既往TKI耐药CML的剂量递增I期临床试验的更新数据，并有幸获得“Best of ASH”提名。研究显示，对于伊马替尼、尼洛替尼或/和达沙替尼耐药的患者(其中80%以上的患者接受过≥2线TKI治疗)，HQP1351的疗效依然十分令人欣喜。
在血液学缓解方面，慢性期CML患者的完全血液学缓解(CHR)率高达95%左右，加速期CML患者CHR率高达85%左右，反应率结果非常之高。
特别是在伴有高度耐药的T315I突变的患者中，HQP1351显示了卓越的疗效。在CP伴有T315I的患者中，MCyR率达到了82%，其中CCyR率高达78%。中位随访时间为12.8个月，很高比例的患者能够有持久的疗效。
和以往两年的报告相比，本次报告最主要的差别就是在Ⅱ期关键性研究中更集中地报道了存在T315I突变的患者使用药物HQP1351后的疗效和安全性。
研究入组了23例加速期患者和41例慢性期患者，80%的患者都经历了两种以上TKI的治疗。中位治疗时间8个月，结果显示76%的慢性期患者获得了主要细胞遗传学反应(MCyR)。78%的加速期患者获得了主要血液学反应(MaHR)。在接受过两线以上TKI治疗并耐药患者中获得这样的有效性数据是非常令人鼓舞的。不仅如此，很高比例的患者反应能够长期维持，尽管现在观察期还短，但是在观察的时间里依然能够看到疗效的持续存在。
此外，药物不良反应和前两年报道的相似，最常见的血液学毒性就是血小板减少，而非血液学毒性绝大多数为1-2级，总体而言患者耐受性良好。HQP1351就是针对T315I突变而设计的，既往临床研究也充分证实该药对T315I突变患者不仅具有非常好的疗效且安全性可控。而当前这些研究数据也再次证实HQP1351在安全性和有效性方面较令人满意。
中国原创的三代BCR-ABL抑制剂为耐药CML患者带来生存希望
江倩教授：尽管大部分CML患者都具有很好的治疗结果，但还是有患者会发生耐药，目前国内还没有CML第三代治疗药物，因此我非常期待HQP1351这类原研创新的药物能够为更多耐药CML患者，特别是多重耐药的患者提供治疗机会，延续生命，这是非常重要的临床上的进步。
当前临床研究结果再次证实了HQP1351令人十分满意的疗效，且在当前有限的追踪期中，显示了较好的耐受性，目前HQP1351已经提交上市申请，因此，其应用前景非常值得期待。我们也期待国内第一个三代的“格列卫”上市后能够满足国内CML治疗市场迫切的未满足的需求。
