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今日(12月10日），赛诺菲（Sanofi）公司举行“Capital Markets Day”活动。新任首席执行官Paul Hudson先生，赛诺菲（SNY.US）全球研发负责人John Reed博士等高管详细介绍了赛诺菲新的研发战略和在研药物管线。Paul Hudson先生在今年9月1日成为首席执行官，肩负着扭转赛诺菲公司研发表现的重任。在今天的投资者会议上，他公布将对公司的研发方向进行重大调整，集中资源专注于开发管线中的重点研发项目。日前赛诺菲公司以25亿美元收购Synthorx公司也是研发布局的重要一步。今天药明康德内容团队将与读者分享赛诺菲公司的研发战略和管线中的重点研发项目。
▲赛诺菲首席执行官Paul Hudson先生（图片来源：赛诺菲公司官网）
聚焦于重点优质项目的研发战略
Paul Hudson先生表示，在对公司的研发项目进行分析之后，他认为赛诺菲的研发管线中拥有非常有价值的核心项目，但是它们没有得到足够的资源进行开发。Hudson先生对赛诺菲新药研发的重组可以分为两部分，近期（2020-2022年）将专注于对研发管线的筛选，聚焦于潜在“first-in-class“或“best-in-class”产品的开发。在2023年以后，该公司有望推出革新性产品并且提高研发生产力。
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作为研发策略更新的一部分，赛诺菲将聚焦于癌症免疫疗法，疫苗，以及药物管线中以Dupixent（dupilumab）为代表的6大重点项目。为了集中资源开发这些重点项目，赛诺菲将中止在糖尿病和心血管疾病领域的研发工作，并且修订了与再生元（Regeneron）公司关于IL-6受体抑制剂Kevzara（sarilumab）和PCSK9抑制剂Praluent（alirocumab）的合作。
赛诺菲同时将对公司架构进行重组，新的公司架构将包括一个独立的消费者医疗保健（consumer healthcare）部门，和三个全球性业务部门，分别专注于专科疗法（包括免疫学，肿瘤学，神经病学，以及新药研发），普通药物（包含糖尿病、心血管、和已有产品），和疫苗。
▲赛诺菲新的公司构架（图片来源：参考资料[3]）
▲赛诺菲在中国的开发策略（图片来源：参考资料[3]）
药物管线中的6大重点研发项目
赛诺菲执行副总裁兼全球研发负责人John Reed博士表示，在未来5年里，赛诺菲有望递交5款变革性新药的监管申请，它们都具有“first-in-class”或“best-in-class”的潜力。它们与Dupixent一起，构成赛诺菲近期研发的6大重点项目。
▲赛诺菲的6大潜在变革性疗法（图片来源：参考资料[3]）
Dupixent：最大限度造福2型炎症患者
Dupixent是赛诺菲与再生元公司联合开发的重磅IL-4/IL-13抑制剂。IL-4/IL-13是介导2型炎症反应的重要细胞因子。Dupixent已经获得FDA批准治疗中重度特应性皮炎（湿疹）和中重度哮喘患者。今年它又获得批准扩展适应症，与其它药物联用治疗伴有鼻息肉的慢性鼻窦炎成人患者。
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由于2型炎症与多种疾病相关，赛诺菲计划进一步扩展Dupixent的适应症，治疗其它与2型炎症相关的疾病，其中包括结节性痒疹（Prurigo Nodularis），慢性自发性荨麻疹（Chronic Spontaneous Uriticaria），大疱性类天疱疮（Bullous Pemphigoid），嗜酸性食管炎（Eosinophilic Esophagitis），慢性阻塞性肺疾病（COPD）等。
▲Dupixent的潜在2型炎症相关适应症（图片来源：参考资料[3]）
Fitusiran：治疗A型和B型血友病患者的RNAi疗法
Fitusiran是赛诺菲和Alnylam公司联合开发，治疗A型和B型血友病患者的RNAi疗法。它的独特之处在于能够治疗所有血友病患者，不论他们是A型还是B型，体内是否携带针对凝血因子的抑制性抗体。Fitusiran是一款皮下注射的RNAi疗法，通过靶向编码抗凝血酶（antithrombin, AT）的mRNA，降低AT的产生，从而改变患者体内抗凝血和凝血因子之间的平衡，恢复止血和预防出血事件的发生。
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BIVV001：有望让血友病患者进行体育运动的长效因子VIII疗法
BIVV001是一款治疗A型血友病患者的下一代凝血因子VIII替代疗法。这款创新融合蛋白将重组凝血因子VIII与Fc、VWF和XTEN蛋白片段融合在一起，显著延长了因子VIII的半衰期。这一改进让BIVV001在血液中的半衰期超过40小时，是普通重组因子VIII的三倍。它在一次注射之后，能够让严重血友病患者体内的因子VIII水平在随后~3.5天内接近正常人的水平。这意味着他们可能可以像正常人一样从事更为剧烈的体育运动。检验这一长效疗法的注册性3期研究已经启动。赛诺菲预计在2022年上半年向美国FDA递交监管申请。
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SERD（’859）：治疗HR阳性乳腺癌的靶向蛋白降解疗法
SERD（’859）是一款特异性雌激素受体（ER）靶向蛋白降解剂。它能够完全关闭雌激素信号通路，从而治疗HR阳性乳腺癌患者。
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它已经获得FDA授予的快速通道资格，在1期临床试验中，也表现出可喜的早期抗癌效果。
▲SERD（’859）的初步临床试验结果（图片来源：参考资料[3]）
Nirsevimab：呼吸道合胞病毒的有效预防疗法
赛诺菲和阿斯利康（AstraZeneca）共同开发的nirsevimab是一款预防呼吸道合胞病毒（RSV）感染的被动免疫制剂。它是一种具有延长半衰期的RSV单克隆抗体。2b期临床试验的数据表明，在健康早产婴儿中，nirsevimab能够将儿童RSV感染风险降低70%以上。
▲Nirsevimab简介（图片来源：参考资料[3]）
它的主要优点在于，在注射之后可以立即生效，而不是像普通RSV疫苗一样，在疫苗接种后几个月才能获得预防RSV感染的效果。对于新生儿来说，出生后最初几个月因为RSV住院的风险最高，而这时他们还不能接种普通RSV疫苗。Nirsevimab可以解决这些儿童在这方面的未竟需求。
▲Nirsevimab可以弥补主动疫苗的缺陷（图片来源：参考资料[3]）
Venglustat：治疗多种罕见病和帕金森病
Venglustat是一种能够穿越血脑屏障的口服葡糖神经酰胺合成酶（GCS）抑制剂。通过抑制GCS活性，它能够治疗多种由于糖鞘脂代谢途径中代谢酶出现基因突变而导致的罕见病，其中包括：3型戈谢病（Gaucher disease type 3）、法布里病（Fabry disease）和常染色体显性多囊肾病（ADPKD）。它在治疗3型戈谢病和法布里病患者的临床试验中已经表现出积极的临床结果。
▲Venglustat在治疗3型戈谢病和法布里病患者的临床试验中已经表现出积极的临床结果（图片来源：参考资料[3]）
而且，它可以用于治疗特定帕金森病患者。这些患者编码葡萄糖脑苷脂酶（GBA）的基因出现突变，导致GBA缺失。患者大脑中的糖鞘脂（GSL）积累，引发α突触核蛋白的积聚。Venglustat能够降低患者血浆和脑脊液中的GSL水平，从而有望成为首款改变特定帕金森病患者疾病进程的创新疗法。
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BTKi（’168）：治疗多发性硬化症的潜在“best-in-class”疗法
BTKi（’168）是一款可以穿越血脑屏障的布鲁顿酪氨酸激酶（BTK）抑制剂。BTK在B淋巴细胞的发育和生存方面具有重要作用。这款BTK抑制剂不但可以通过抑制BTK活性，清除血液中的B淋巴细胞，从而降低多发性硬化症（MS）患者的炎症反应，还可以穿过血脑屏障，降低中枢神经系统的炎症反应。
收购Synthorx与赛诺菲研发管线的协同作用
日前，赛诺菲公司宣布将以25亿美元的数额，收购合成生物学公司Synthorx。Synthorx的合成生物学技术平台，通过扩展氨基酸的密码子，能够在蛋白或多肽的特定位置添加非天然氨基酸，从而优化治疗性蛋白的特性。
▲Synthorx公司的合成生物学技术平台（图片来源：参考资料[5]）
该公司的主打产品是名为THOR-707的“非α”IL-2重组蛋白。Synthorx通过在IL-2蛋白的特定位点引入非天然氨基酸，在IL-2蛋白上定向加入PEG修饰。这一PEG修饰不但提高IL-2蛋白的稳定性，而且让它无法与IL-2受体α结合。这一设计让THOR-707在刺激CD8阳性T细胞和天然杀伤细胞的同时，不会同时激发具有免疫抑制功能的调节性T细胞（Treg）的活性。
▲THOR-707简介（图片来源：参考资料[5]）
Reed博士表示，THOR-707可以与赛诺菲管线中的PD-1抑制剂和抗CD38抗体联用，构建治疗实体瘤和血液癌症的创新组合疗法。
▲THOR-707与赛诺菲在研疗法的协同作用（图片来源：参考资料[3]）
同时，Synthorx公司的合成生物学技术平台也可以帮助进一步改善赛诺菲在研疗法的药物特性。赛诺菲还计划进一步推动Synthorx公司研发管线中的IL-15和IL-10 Synthorins的开发。这两款在研疗法分别在IL-15和IL-10蛋白中引入非天然氨基酸，介导定向PEG修饰，从而改进IL-15和IL-10的物学特性。它们在调节CD8阳性T细胞功能方面具有重要作用。
▲IL-15 Synthorin（上图）和IL-10 Synthorin（下图）（图片来源：参考资料[5]）
“我们的新策略将让赛诺菲能够在最具前景的药物方面获得突破，解决严重患者需求。我们的科学研究将具有更明确的重点，并专注于递交结果，”Hudson先生说：“赛诺菲曾经改变了糖尿病和心血管疾病的治疗。我们现在准备进入下一个周期，为患者带来新一轮创新疗法！”
让我们拭目以待！
参考资料：
[1] Sanofi CEO unveils new strategy to drive innovation and growth. Retrieved December 10, 2019, from https://www.sanofi.com/en/media-room/press-releases/2019/2019-12-09-22-42-41
[2] Sanofi : Sanofi to acquire Synthorx to bolster its immuno-oncology pipeline for $2.5 Billion. Retrieved December 10, 2019, from https://www.sanofi.com/en/media-room/press-releases/2019/2019-12-09-07-00-00
[3] Capital Markets Day. Retrieved December 10, 2019, from https://www.sanofi.com/-/media/Project/One-Sanofi-Web/Websites/Global/Sanofi-COM/Home/common/docs/investors/2019_12_10_CMD_FINAL_SLIDES_WITH_APPENDICES.pdf?la=en&hash=47C7B5DDE57814A76D22C53A86E4F57C
[4] Fitusiran. Retrieved December 10, 2019, from https://www.alnylam.com/web/assets/Hemophilia-Overview-Fitusiran-Update.pdf
[5] Designing Optimized Biologics Through Our Expanded Genetic Alphabet Platform. Retrieved December 10, 2019, from https://ir.synthorx.com/static-files/dabab7ee-0bda-4d95-be39-e4b7075c5b33
（编辑：张金亮）
