本文来自微信公众号“医药魔方”。
国家药品监督管理局2019年至今已经批准了32款新药(不包括新适应症)，虽然数量上远不及去年同期，但是CDE审评加速3年来，已经极大改善了新药在国内的可及性问题，而且上市时间符合条件的新药也抓住医保目录调整的机会，第一时间进入了国家医保目录，进一步减轻了国内患者的药品支出负担。
在2019年接近尾声之际，我们再来梳理一下2020年有较大希望在国内批准上市的重磅新药，供大家参考。
NO.1 恩美曲妥珠单抗(Kadcyla)
预计批准时间：2020Q1
罗氏和ImmunoGen研发的恩美曲妥珠单抗是FDA批准的第一个HER2抗体偶联药物，用于单药治疗接受过曲妥珠单抗和/或紫杉醇的晚期转移性HER2+乳腺癌。
恩美曲妥珠单抗由曲妥珠单抗与细胞毒性化合物DM1通过硫醚连接得到，恩美曲妥珠单抗结合HER2后会触发受体介导的内吞，当抗体部分被溶酶体降解后释放出DM1，杀伤肿瘤细胞。
在复发转移性HER2阳性乳腺癌患者中开展的EMILIA研究结果显示，曲妥珠单抗 vs 拉帕替尼+卡培他滨组合显示出了中位无进展生存期方面的优势(9.6 vs 6.4个月)。
来源：医药魔方NextPharma--临床结果
恩美曲妥珠单抗在2019年3月提交了新药上市申请(JXSS1900012，JXSS1900013)，并于7月纳入优先审评审批程序，目前经历了1轮发补，预计2020Q1获批。
NO.2 泽布替尼(Brukinsa )
预计批准时间：2020Q1
百济神州（06160）研发的泽布替尼是第一个对外周血细胞实现100%占据的BTK抑制剂，其对BTK的选择性比依鲁替尼更高。2019年11月14日，经FDA批准用于套细胞淋巴瘤的治疗。
泽布替尼结构式
在针对套细胞淋巴瘤的II期临床试验(BGB-3111-206)中，ORR达到84%，其中CR为59%，PR为25%。针对慢性淋巴细胞白血病和小淋巴细胞性淋巴瘤的II期临床试验(BGB-3111-205)结果显示，主要终点ORR为84.6%，其中CR为3.3%，PR为59.3%，淋巴细胞增多的PR为22%。
来源：医药魔方NextPharma--临床结果
泽布替尼在中国提交了治疗套细胞淋巴瘤、慢性淋巴细胞白血病和小淋巴细胞性淋巴瘤的上市申请(CXHS1800024，CXHS1800030)，均被纳入特殊审批和优先审评审批程序，经历了2轮发补，预计2020Q1获批用于治疗套细胞淋巴瘤。
NO.3 曲美替尼/达拉非尼(Mekinist/Tafinlar)
预计批准时间：2020Q1
曲美替尼和达拉菲尼均由GSK研发，在2015年转移给诺华(NVS.US)。两种药物均靶向RAS-RAF-MEK-ERK信号转导通路，其中曲美替尼是首个获批上市的MEK抑制剂，达拉菲尼是一种BRAF抑制剂。
曲美替尼/达拉非尼组合最早于2013年5月在美国获批上市，目前获批的适应症包括黑素瘤、非小细胞肺癌和甲状腺未分化癌，也是FDA批准的唯一一个针对BRAF V600E突变阳性非小细胞肺癌的靶向疗法。
在针对BRAF V600E突变阳性非小细胞肺癌初治患者的II期临床试验(BRF113928)中，曲美替尼/达拉非尼组合的ORR达到64%。
2018年，该组合的销售额达到11.6亿美元。曲美替尼/达拉非尼组合于2019年1月提出上市申请，并于3月被纳入优先审评审批程序，目前处于一轮发补阶段，预计2020Q1获批。
NO.4 阿加糖酶β(Fabrazyme)
预计批准时间：2020Q1
阿加糖酶β由赛诺菲子公司Genzyme研发，并于2001年最先在欧洲上市，2003年在美国上市，作为酶替代疗法，用于治疗法布瑞氏症。
法布瑞氏症是一种罕见的遗传病，患病率预计达到1/40,000。由于编码α-半乳糖苷酶A(α-Gal-A)的基因突变，导致α-Gal-A不足，三聚己糖神经酰胺(GL-3)的正常降解受阻，未降解的底物在多种组织的细胞溶酶体中堆积，造成相关组织的功能障碍。目前主要采用酶替代疗法进行治疗。
近年来，阿加糖酶β的销售额稳步上升，2018年销售额为7.6亿欧元。在中国，阿加糖酶β被列入临床急需境外新药名单，其上市申请(JXSS1800021，JXSS1800022)于2019年1月被纳入优先审评程序，目前处于1轮发补阶段，预计2020Q1获批，有望成为国内首个针对法布瑞氏症的药物。
NO.5 恩莎替尼
预计批准时间：2020Q1
恩莎替尼是由贝达研发的第二代ALK抑制剂，用于接受过克唑替尼治疗或对克唑替尼不耐受的ALK阳性局部晚期或转移性非小细胞肺癌患者。
ALK融合基因在 NSCLC 患者中的阳性率约为3-8%，目前中国已经上市的ALK抑制剂包括克唑替尼、塞瑞替尼和阿来替尼，均被纳入国家医保。
II期临床试验(NCT03215693)结果显示，恩沙替尼整体 ORR 为 52.6%，中位 PFS 为 11.2 个月。恩沙替尼于2018年12月提交了上市申请(CXHS1800045，CXHS1800046)，并被纳入特殊审批和优先审评审批程序，目前正在审评中，预计2020Q1获批。
NO.6 拉那芦人单抗(Takhzyro)
预计批准时间：2020Q1
拉那芦人单抗是一种靶向血浆激肽释放酶(KLK)的单抗，由武田的子公司Dyax Corp研发，用于治疗遗传性血管性水肿，在美国获得突破性疗法认定，并于2018年8月获得FDA批准上市。
遗传性血管性水肿是以发作性、自限性、局限性全身皮肤黏膜下非凹陷性水肿为特征的原发性补体缺陷病，被纳入我国《第一批罕见病目录》，最常见的原因是编码C1-INH的基因缺陷或突变，C1-INH是血液中激肽释放酶的主要生理抑制剂，激肽释放酶失控会导致水肿，发病率大约为每10,000-50,000人1例。
拉那芦人单抗在中国没有开展临床试验，于2019年3月直接提交进口新药上市申请(JXSS1900011)，目前正在审评中，预计2020Q1获批。
NO.7 奥美替尼
预计批准时间：2020Q2
豪森研发的奥美替尼是一种EGFR T790M抑制剂，主要的适应症为EGFR T790M突变的非小细胞肺癌。非小细胞肺癌患者经第一代或第二代EGFR抑制剂治疗后，大约60%的患者在疾病进展时存在EGFR T790M突变。
在对第一代EGFR抑制剂耐药的晚期非小细胞肺癌患者中开展的 II期临床试验(NCT02981108)中，受试者的ORR达到66.1%。
来源：医药魔方NextPharma--临床结果
奥美替尼于2019年4月提交了上市申请(CXHS1900011)，随后被纳入特殊审批和优先审评审批程序，目前处于1轮发补阶段，预计2020Q2获批，有望成为首个国产的三代EGFR抑制剂。
NO.8 维布妥昔单抗(Adcetris )
预计批准时间：2020Q2
维布妥昔单抗是目前唯一一个上市的靶向CD30的抗体偶联药物，由武田研发，2011年在美国上市，是近40年来FDA批准的第一个间变性大细胞淋巴瘤新药，也是第一个针对经典型霍奇金淋巴瘤和外周T细胞淋巴瘤的一线治疗药物。
全球每年大约有62,000例患者被诊断为霍奇金淋巴瘤，其中经典型霍奇金淋巴瘤占到95%。在一项针对III/IV期霍奇金淋巴瘤初治患者的ECHELON-1研究中，维布妥昔单抗联合多柔比星、长春碱、达卡巴嗪与博来霉素联合多柔比星、长春碱、达卡巴嗪进行对比，受试者的2年无进展生存率明显提升(82.1% vs 77.2%)，降低了患者的疾病进展和死亡风险(HR为0.77，P=0.04)。
维布妥昔单抗于2019年4月申请上市(JXSS1900015)，在6月被纳入优先审评审批程序，目前还在审评中，预计2020Q2获批。
NO.9 维多珠单抗(Entyvio)
预计批准时间：2020Q2
维多珠单抗是一种α4β7整合素单抗，能够特异性结合α4β7整合素，阻断α4β7与黏膜地址素细胞粘附分子-1(MAdCAM-1)的相互作用，是第一个也是唯一一个专门针对肠道炎症信号通路的药物。维多珠单抗由武田研发，最早于2014年在美国上市，获批的适应症为溃疡性结肠炎和克罗恩病。
在全球首个针对溃疡性结肠炎的生物制品头对头III期VARSITY临床试验中，维多珠单抗对比阿达木单抗显示出优效性，主要终点临床缓解率为31.3% vs 22.5% (p=0.0061)，且安全性更好。
来源：医药魔方NextPharma--临床结果
2018年，维多珠单抗的销售额约为25亿美元。2018年11月，维多珠单抗被纳入第一批临床急需境外新药名单。2019年6月，维多珠单抗的上市申请(JXSS1900032，JXSS1900033)被CDE承办，目前还在审评中，预计2020Q2获批。
NO.10 古塞库单抗(Tremfya)
预计批准时间：2020Q2
强生(JNJ.US)的古塞库单抗是第一个获批的IL-23单抗，通过选择性抑制IL-23的p19亚基而非p40亚基可以更完全地抑制IL-23的活性，于2017年7月在美国获批上市，同年11月在欧洲上市，用于治疗斑块状银屑病和银屑病关节炎。
在治疗斑块状银屑病的头对头III期临床试验(ECLIPSE)中，古塞库单抗与司库奇尤单抗(IL-17A单抗)48周的PASI90应答率分别为为84%vs 70%(p<0.0001)，显示出长期治疗的优效性。在针对银屑病关节炎的III期DISCOVER-2临床试验中，与基础治疗相比，ACR20为64.1% vs 32.9% (p<0.001)，且耐受性良好。
古塞库单抗的2018年全球销售额为5.4亿美元，预计未来会迅速增长。该药被纳入第一批临床急需境外新药名单，2019年6月提交上市申请(JXSS1900035)，目前在审评中，预计2020Q2获批。
NO.11 布罗舒单抗(Crysvita)
预计批准时间：2020Q2
布罗舒单抗由Ultragenyx Pharmaceutical和Kyowa Hakko Kirin共同开发，2018年于美国和欧洲获批用于X-连锁低磷酸盐血症(XLH)的治疗，是第一个获批上市的FGF23单抗。
XLH一种罕见的遗传性，进行性和终生性的骨骼疾病，由PHEX基因突变引起，PHEX失去功能导致FGF23水平升高，肾脏磷重吸收不足，进而引起低血磷，在发达国家约有48,000例患者。
布罗舒单抗是目前唯一一个针对XLH的治疗药物，曾被FDA授予突破性疗法。XLH在我国尚无有效治疗方案，2019年5月，布罗舒单抗被纳入第二批临床急需境外新药名单。2019年8月，布罗舒单抗的上市申请被CDE承办，目前在审评中，预计2020Q2获批。
NO.12 氯化镭[223Ra] (Xofigo)
预计批准时间：2020Q3
氯化镭“223Ra”由拜耳研发，2013年5月在美国获批上市，用于治疗晚期去势抵抗前列腺癌的骨转移。氯化镭“223Ra”是FDA批准的唯一一个α粒子放射治疗药物，通过与骨骼中的羟基磷灰石形成复合物，选择性地靶向骨骼，尤其是骨转移区域，产生强效的细胞毒效应。
骨转移常见于实体瘤患者，特别是前列腺癌、乳腺癌和肺癌。大约90%的转移性前列腺癌存在骨转移，骨转移导致骨相关事件增加，这是去势抵抗前列腺癌的主要致死原因。在III期 临床试验(ALSYMPCA)中，在最佳支持治疗的基础上Xofigo相比安慰剂可使中位总生存期延长3.6个月(14.9 vs 11.3个月)。
氯化镭[223Ra]在2018年的销售额为3.5亿欧元。该药曾在2018年11月提交上市申请，但未获批准，2019年8月再次提交上市申请(JXHS1900109)，并被纳入优先审评审批程序，目前正在审评中，预计2020Q3获批。
NO.13 氟唑帕利
预计批准时间：2020Q3
全球每年有大约100万例女性被诊断为乳腺癌或卵巢癌，其中5%-10%存在BRCA1或BRCA2胚系突变。氟唑帕利是恒瑞研发的一种聚腺苷二磷酸核糖聚合酶(PARP)抑制剂，可特异性杀伤BRCA突变的肿瘤细胞，主要适应症为卵巢癌和乳腺癌。
在既往经过二线及以上化疗的伴有BRCA1/2致病性或疑似致病性突变的复发性卵巢癌患者中开展的II期临床研究(NCT03509636)结果显示，受试者的ORR和DCR分别为64.1% 和95.1%，超过预设，毒性可耐受。
来源：医药魔方NextPharma--临床结果
基于II期临床试验的结果，恒瑞在2019年10月向NMPA提交了上市申请(CXHS1900033)，并被纳入特殊审批程序，目前正在审评中，预计2020Q3获批。目前全球已上市的PARP抑制剂有4个，氟唑帕利作为国内进展最快的同类药品倍受关注。
NO.14 倍林妥莫双抗(Blincyto)
预计批准时间：2020Q4
倍林妥莫双抗 (blinatumomab) 是Amgen开发的靶向CD3和CD19的双特异性抗体，2014年12月率先在美国获批上市，是全球首个获批用于急性淋巴细胞白血病的双特异性抗体。
倍林妥莫双抗由两段scFv串联形成，药物血浆半衰期短，每个治疗疗程需要持续静脉给药28天。III期TOWER研究( NCT02013167)数据显示，倍林妥莫双抗相比化疗可延长中位生存期3.7个月(7.7 vs 4.0个月)，给急性淋巴细胞白血病患者带来显著总生存期获益(HR 0.71，P=0.01)。
来源：医药魔方NextPharma--临床结果
2019年10月，倍林妥莫双抗向NMPA提交上市申请(JXSS1900060)，目前处于技术审评阶段，预计2019Q4中国获批上市。
NO.15 泰它西普
预计批准时间：2020Q4
泰它西普是由荣昌生物研发的TACI-Fc融合蛋白，能够同时抑制BLyS和APRIL两个B淋巴细胞分化成熟关键因子，阻断B淋巴细胞的分化成熟，抑制过度的免疫反应，目标适应症为系统性红斑狼疮、类风湿性关节炎和视神经脊髓炎等。
在一项针对系统性红斑狼疮的II期临床(NCT02885610)中，泰它西普高剂量组48周应答率达到79.2%，安慰剂对照组应答率为32.0%，治疗效果显著，而且耐受性良好。
系统性红斑狼疮是一种累及全身多系统的自身免疫性疾病，全球患病人数约为800万，在中国发病率为70/100,000，近60年来仅有贝利尤单抗一款新药获批上市，泰它西普是一种潜在的best in class治疗药物。2019年11月，泰它西普申请上市(CXSS1900040)，并被纳入特殊审批和拟优先审评审批程序，预计2020Q4获批。
NO.16 索凡替尼
预计批准时间：2020Q4
和黄医药(HCM.US)研发的索凡替尼是一种靶向CSF-1R、VEGFR和FGFR1的多靶点抑制剂，目前开发进度最快的适应症是神经内分泌瘤。神经内分泌瘤(NET)起源于与神经系统相互作用的细胞或产生激素的腺体，大约55%-75%源于胃肠胰，25%-30%源于肺和支气管，10%-20%源于其他组织，2018年中国新诊断病例数约为67,600例。
2019年6月，和黄医药宣布以晚期非胰腺神经内分泌瘤为适应症的III期临床研究(SANET-ep)中期分析达到主要终点并将提前终止。11月，索凡替尼向NMPA提交了新药上市申请(CXHS1900034)，目前正在审评中，预计2020Q4获批。
（编辑：张金亮）
