俗话说，“成年人的世界里，没有什么事是容易的。如果非要说一件容易的事，那大概就是长胖”。身材管理，已经成为很多人的苦恼。尤其是春节期间，一边是肚子上日益隆起的肥肉，一边是到嘴边的肥肉，吃还是不吃，这是个问题……
每个人对体态的欣赏各有不同，但肥胖症作为一种慢性疾病，会增加多种代谢疾病的风险却是共识。事实上，肥胖已经成为全球性的公共卫生难题，也是中国正在面临的公共卫生挑战之一。根据《柳叶刀·糖尿病与内分泌学》于2021年5月发表的文章数据显示，中国18岁及以上的成人超重和肥胖患病率首次超过50%。这意味着至少每两个成年人中就有一人超重或肥胖。
过去，科学界和药物研发界科学家们已经开发了多款药物，来帮助肥胖症患者减肥。而在过去一年，这一领域的进展还在继续。本文中，我们一起来看看减肥药开发进展，以及临床上备受关注的在研新型减肥药。
人体内的“能量调节大师”
同样是“管住嘴、迈开腿”，为何你却胖了三斤？说到减肥，这或许是最令人困惑的问题之一了。那么肥胖症到底是如何形成的呢？到底是强大的基因决定的，还是生活方式决定的？这就需要从人体控制食欲和能量利用的分子机制说起。
研究发现，人体食欲和能量利用由大脑中的神经内分泌系统所控制。其中，位于下丘脑的黑皮素能神经系统是这一机制的关键枢纽，包括NPY/AgRP和POMC/CART两大神经通路。前者的激活可导致AgRP蛋白的分泌，进而阻断黑皮素4受体（MC4R）来刺激食物摄入，而后者激活导致α-黑素细胞刺激素（α-MSH）的分泌，激活MC4R以抑制食物摄入。
在外周神经系统，由胃肠道、肝脏、胰腺或脂肪组织等分泌的一些激素，也可以通过穿透血脑屏障而作用于大脑中枢，从而调节人们的食欲和能量利用。这些激素包括了胰岛素、胰高血糖素，以及胃饥饿素、瘦素、胰高血糖素样肽1（GLP-1）、葡萄糖依赖性促胰岛素多肽、胃泌酸调节素、胰淀素等等。
▲人体食欲和能量利用由大脑中复杂的神经内分泌系统所控制
根据文献报道，目前已发现约100多种中枢神经系统遗传变异与肥胖易感性相关。肥胖还涉及到与胰岛素分泌与作用、能量代谢、脂质生物学、脂肪形成有关的其他基因和通路。在遗传因素的基础上，能量过剩、饮食结构不均衡、睡眠不足、久坐不动等不良生活方式，会导致多个信号通路的改变，进而影响人体对能量的代谢和利用，它们共同促进了肥胖症的发生。总的来说，肥胖症具有高度的异质性，是遗传、生活方式等多种因素综合导致的结果。
减重药物开发挑战重重
历史上，减重药物的开发可谓充满了坎坷与波折。据文献报道，早在上世纪30年代就有药品获批用于减肥，然而大多数都因为严重的毒副作用而撤市。已获批的减重药物能实现的体重减轻幅度也很少超过10%，科学家们对这样的减重效果并不满意。直到2018年，仍然有文献将开发“实现体重正常化、耐受性和安全性良好、可长期使用的减重药物”视为“无法克服的挑战”。
根据《自然》子刊Nature Reviews Drug Discovery于2021年11月发表的一篇综述总结，减重药物开发之所以困难重重，主要是因为四个方面的挑战：
首先如上述所言，肥胖症存在高度的异质性，导致新药靶点研究困难；
其次是神经内分泌因素。大脑中的神经内分泌系统是一个严格控制并精准运行的系统，这是人体对能量不足和营养不良的抵御机制，同时也限制了大幅度减重；
其三，动物与人类的药理学差异。研究表明，一些减重药物在临床前研究中，可以使小鼠体重大幅度下降，但却无法在人体试验中观察到同样的效果，科学家们猜测这是由于啮齿类动物如小鼠比人类有更高质量比的能量消耗；
此外还是安全性问题。由于缺乏可靠预测人类心血管安全性的临床前模型，多个拟开发为减重药的产品，最终都因心血管安全性不足而最终“折戟”于临床开发。另外肥胖症患者本身就合并心血管疾病等并发症，这使得药物安全性评价更加复杂。
2010年左右，来自诺和诺德(NVO.US)公司的科学家们在对一款降糖药物利拉鲁肽开发的过程中发现，该药能够明显减轻糖尿病患者的体重。之后他们开始在普通肥胖症患者中展开临床试验。根据2015年发表在《新英格兰医学杂志》上的一项研究数据，在一项纳入3731名超重或肥胖受试者的临床试验中，利拉鲁肽组使大约33.3%（对照组为11%）的受试者体重降低超过10%。此前利拉鲁肽已作为降糖药物获批上市，它在临床试验中已经被证明可以改善2型糖尿病患者的心血管结局，尤其是降低心血管死亡率。
2014年，FDA批准了利拉鲁肽注射液用于BMI≥27且伴有至少一种体重相关合并症，或BMI≥30的肥胖症成人长期体重管理。公开资料显示，这是FDA批准的首个治疗肥胖症的GLP-1受体激动剂疗法。2020年，该药又被FDA批准治疗12~17岁肥胖症青少年患者。作为减重药物，尽管利拉鲁肽的减重幅度还仍然比不上减重手术，但却让科学家看到了更安全有效的减重药物开发方向。
值得一提的是，利拉鲁肽之外，诺和诺德还开发了一款GLP-1受体激动剂司美格鲁肽，该药于2021年6月获FDA批准，用于超重或肥胖症患者的长期体重控制。这是FDA自2014年以来批准的又一款用于控制普通肥胖症或超重的新药。据了解，这款产品在开发时，对人GLP-1多肽链进行一些创新性优化，使其肾清除率降低和保护其不被代谢降解，从而延长半衰期、提高稳定性。根据发表在《新英格兰医学杂志》上的3期临床试验数据，在一项接近2000人参加的临床试验中，司美格鲁肽平均将患者的体重降低约15%，显著超过对照组的2.4%，这是历史上获批减肥药物没有达到过的水平。
尽管诸多挑战仍然存在，且司美格鲁肽显著的减肥效果背后的作用机制仍有待挖掘，但Nature Reviews Drug Discovery的综述认为，GLP-1受体激动剂的成功开发，标志着新一代减重疗法的到来。这些先进疗法的开发，正在促使人们相信，突破性的、基于药物的肥胖管理是可能的。
新一代减重药物的到来
随着科学家们对人体控制食欲和能量利用的分子机制更为了解，开发更好的减重药物也成为可能。目前多款新一代减重药新药已经在针对“超重或肥胖症”进行临床试验，主要包括GLP-1受体激动剂、GIP/GLP-1双重受体激动剂、GCG类似物、胰淀素类似物等。以下将对其中一部分处于临床试验阶段的在研新药作盘点介绍。
GLP-1受体激动剂：
GLP-1受体激动剂目前已经是临床上治疗糖尿病的主要药物之一，也是下一代减重药物开发的主要方向。研究表明，GLP-1作为肠道细胞分泌的一种激素，其可以通过多种机制调节体重。除了刺激胰岛素分泌、抑制胰高血糖素分泌从而促进血糖代谢，其还可以直接作用于胃肠道GLP-1R，抑制肠胃蠕动、减缓营养物质的吸收而减少摄食量。此外，该激素还能作用于大脑中枢GLP-1R，起到抑制食欲的作用。
除了司美格鲁肽注射液剂型，诺和诺德也正在开发口服司美格鲁肽用于超重或肥胖。2021年4月，诺和诺德宣布启动关键性3a期临床试验，在约1000名肥胖或超重并伴有合并症的患者中检验口服司美格鲁肽的疗效和安全性。
目前，临床上还有多款GLP-1受体激动剂被开发用于肥胖症治疗。如鸿运华宁的候选药物GMA105，正在中国和海外同时进行针对肥胖症的2/3期临床研究；先为达生物的一款每周一次皮下给药的GLP-1类似物药物XW003，用于治疗肥胖症的2b期临床试验已启动患者给药。
GIP/GLP-1双重受体激动剂：
葡萄糖依赖性促胰岛素多肽（GIP）是一种由小肠黏膜上皮K细胞合成并分泌的肠促胰岛素，其可减少人体食物摄入量并增加能量消耗，从而导致体重减轻。目前的研究表明，GIP/GLP-1双重受体激动剂可能通过多种机制达到降低肥胖症患者体重的效果，包括降低食欲、提高能量消耗，以及改善分泌胰岛素的β细胞功能等等。
礼来(LLY.US)公司的tirzepatide是一种在研GIP/GLP-1双重受体激动剂，目前已经向FDA提交针对2型糖尿病的新药申请（NDA）。根据礼来公司近期在投资者活动会议上的介绍，该产品已经在肥胖症患者中开展4项3期临床试验，首批数据有望在2022年获得。此外，礼来在研管线中还包括了其他多款治疗肥胖症的候选药，如GIP、GLP-1和胰高血糖素受体三重激动剂已经在治疗2型糖尿病患者的临床研究中获得概念验证，在用药12周后将患者体重降低9公斤。
GLP-1/GCG双重受体激动剂：
胰高血糖素（GCG）能够增加能量消耗，并且促进身体中储存能量的白色脂肪，转化为消耗能量的褐色脂肪，它能与GLP-1产生协同作用，促进比GLP-1受体激动剂单药更有效的体重减轻。
信达生物(01801)在研的IBI362即是一款GLP-1/GCG双重受体激动剂，由信达生物和礼来共同推进该药在中国的开发和商业化。作为一种与哺乳动物胃泌酸调节素类似的长效合成肽，IBI362利用脂肪酰基侧链延长作用时间，允许每周给药一次。根据发表在《柳叶刀》子刊EClinicalMedicine上的1期临床试验数据，除了显著的减重疗效外，IBI362还能带来血压、血脂、肝酶和血尿酸等多重代谢特征获益。
胰淀素类似物：
胰淀素（amylin）是一种与胰岛素共同分泌的多肽，它通过调节饱腹感的信号通路降低食物摄入。此外其还被证明会减少进食奖赏的神经通路，进而减少食物摄入。
诺和诺德的候选药物cagrilintide是一种长效胰淀素类似物。此前，该药与司美格鲁肽联用，在治疗肥胖症患者的1期临床试验中表现出比司美格鲁肽单药更好的效果，在治疗20周时将患者体重降低17.1%。2021年11月，该药已经在中国启动临床，以研究该产品如何在正常体重、超重或肥胖的中国人群中发挥作用。
除了上述产品，还有其他一系列拟治疗肥胖症的产品在进行临床开发，此外还有其他生物医药公司在探索具有全新靶点的减重药物开发。本文不再一一介绍。希望这些产品后续临床研究顺利，早日为超重和肥胖症患者带来更多治疗选择。
本文编选自“医药观澜”微信公众号，作者：药明康德内容团队；智通财经编辑：黄晓冬。
