截至2021年11月26日，中国国家药监局药品审评中心(CDE)数据显示，共计有5867项临床试验申请通过“默示许可”，本周(11.22~11.26)新增超20款1类新药(不含补充申请)。在本文中，我们对其中的部分1类新药作介绍，供读者参阅。
1、百济神州(06160)：BGB-A445注射液、富马酸BGB-10188胶囊
作用机制：OX40激动剂、PI3Kδ抑制剂
适应症：晚期实体瘤、晚期恶性肿瘤
本周，百济神州有两款1类新药首次在中国获批临床。OX40(又称CD134)是一类重要的T细胞共刺激分子。OX40的免疫调节作用一方面是通过调控效应T细胞的增殖和存活从而增强免疫活性，另一方面是抑制调节性T细胞的活性和增殖。根据百济神州公开资料介绍，BGB-A445为百济神州自主研发的一种定向OX40抗原的激动剂抗体，与其它OX40抗体相比的差异化主要在于，它不阻断OX40-OX40L结合，从而能够保持抗原递呈细胞OX40L的信号，并且使天然配体刺激达到OX40最大程度激活。此次这款产品获批的临床试验适应症为：晚期实体瘤。
磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)信号通路在调节细胞生长、运动、存活、代谢和血管生成过程中起着重要作用。研究发现，PI3K信号通路的过度活跃与肿瘤的进展、肿瘤微血管密度的增加、癌细胞的趋化性和侵袭性增强有显著的相关性。据百济神州公开资料介绍，BGB-10188是百济神州自主研发的一款高选择性PI3Kδ抑制剂，PI3Kδ是PI3K激酶的一种亚型，主要存在于免疫细胞和血液细胞中，参与B细胞中B细胞抗原受体(BCR)的信号转导，控制机体内B细胞的发育和成熟过程。此次这款产品获批临床试验适应症为：晚期恶性肿瘤。
2、信达生物(01801)：IBI397
作用机制：SIRPα抗体
适应症：晚期恶性肿瘤
研究发现，肿瘤细胞可以利用CD47-SIRPα信号通路，逃脱天然免疫系统的攻击。IBI397(AL008)是由Alector公司开发的一款抗体，靶向CD47-SIRPα信号通路中的SIRPα。信达生物拥有该产品在大中华区的开发和商业化权益。根据信达生物此前新闻稿，AL008是具有独特双机理的SIRPα抑制剂：一方面，AL008并不直接阻断SIRPα与CD47的结合，而是通过诱导巨噬细胞上的抑制性蛋白SIRPα内吞和降解的方法降低CD47-SIRPα通路信号，解除免疫抑制(“别吃我”信号);另一方面，AL008的Fc端可以结合激活型的Fc gamma受体来进一步提高肿瘤免疫反应，达到抑制肿瘤的效果。此次，该产品获批的临床研究适应症为：晚期恶性肿瘤。
3、诺和诺德(NVO.US)：IcoSema注射液
作用机制：长效胰岛素与长效GLP-1类似物组合
适应症：糖尿病
公开资料显示，IcoSema是长效胰岛素Icodec与长效GLP-1类似物司美格鲁肽(semaglutide)的组合，目前已在全球开展针对2型糖尿病的3期临床试验。此次，该产品在中国首次获批临床，适应症为：糖尿病。
Icodec胰岛素是由诺和诺德的科学家通过修饰胰岛素分子研发而来。注射后，icodec即可与白蛋白牢固、可逆结合，形成“循环存储库”，半衰期长达196小时;司美格鲁肽是一种胰高糖素样肽-1(GLP-1)类似物，它通过突破性的肽链结构优化，使得分子半衰期延长至7天，实现了一周一次给药且血药浓度非常平稳。IcoSema正是由350U icodec与1mg司美格鲁肽构成的新型固定比例复方制剂(FRC)。该产品被建议每周给药一次，以提高患者的依从性和血糖控制结果。与单组分相比，IcoSema有望更好地降低糖化血红蛋白，与基础胰岛素相比具有更好的体重控制优势，并有望减少低血糖风险。
4、Turning Point Therapeutics(TPTX.US)、再鼎医药(09688)：TPX-0022胶囊
作用机制：MET/SRC/CSF1R抑制剂
适应症：非小细胞肺癌、胃癌或其他实体瘤
MET是一种肝细胞生长因子(HGF)的酪氨酸激酶受体，MET基因变异存在于多种癌症中。SRC是一种非受体型酪氨酸蛋白激酶，参与MET信号通路。CSF1R是集落刺激因子1受体，靶向CSF1R可以调控肿瘤相关巨噬细胞。Elzovantinib(TPX-0022)是Turning Point Therapeutics开发的一种口服MET/SRC/CSF1R抑制剂。2021年1月，再鼎医药以3.61亿美元获得了该药在大中华区的开发和商业化独家授权。
根据再鼎医药早前发布的新闻稿，该药全新的大环结构可抑制MET、CSF1R和SRC基因靶点突变。该产品对CSF1R的抑制可以使其作为单药，或与化疗和免疫疗法联合使用治疗多种实体瘤。此次，该产品在中国获批的临床试验适应症为：MET基因变异的局部晚期或转移性非小细胞肺癌、胃癌或其他实体瘤。
5、瀚科迈博生物：ZG033注射液
作用机制：靶向4-1BB的人源化单克隆抗体
适应症：晚期恶性肿瘤
4-1BB是在免疫系统中多种细胞表面表达的共刺激受体，包括活化的CD4+和CD8+T细胞、自然杀伤T细胞和自然杀伤细胞等。4-1BB与配体4-1BBL结合能够增加T细胞的存活、增殖和细胞因子的产生，从而激活机体免疫系统，达到抑制肿瘤发生发展、促进肿瘤清除的抗肿瘤药效。
ZG033注射液由安科生物控股子公司瀚科迈博生物研发，是针对人4-1BB分子的人源化单克隆抗体类肿瘤免疫治疗类药物。根据安科生物公告，ZG033与已报道的其他抗人4-1BB抗体的序列和抗原结合表位均不相同。此次，该产品在中国获批的临床研究适应症为：晚期恶性肿瘤。
6、安斯泰来(Astellas)：ASP9801注射液
作用机制：溶瘤病毒疗法
适应症：晚期/转移性实体瘤
根据安斯泰来官网介绍，ASP9801注射液为一种携带表达IL-7和IL-12的基因的溶瘤病毒，目前正在全球进行1期临床试验。溶瘤病毒是一类经过特殊设计的病毒，可选择性在肿瘤细胞内大量复制繁殖，直至癌细胞裂解、死亡。当癌细胞在病毒的感染下破裂死亡时，新生成的病毒颗粒会被释放，进一步感染周围的癌细胞。
研究发现，溶瘤病毒在感染杀死癌细胞的同时还能够被赋予特殊功能，例如可在宿主原位表达针对肿瘤裂解抗原的免疫调节因子等，进而促进激活患者体内抗肿瘤特异性免疫反应。而IL-7和IL-12均为人体中重要的细胞因子，与免疫系统作用息息相关。此次，ASP9801注射液在中国获批的临床试验适应症为：晚期/转移性实体瘤。
7、亚盛医药(06855)：注射用APG-1252
作用机制：Bcl-2/Bcl-xL双靶点抑制剂
适应症：非霍奇金淋巴瘤(NHL)和外周T细胞淋巴瘤(PTCL)
Bcl-2和Bcl-xL均是Bcl-2家族蛋白的成员，为抗细胞凋亡蛋白。在癌细胞中，Bcl-2及/或Bcl-xL蛋白广泛过度表达，阻止癌细胞的凋亡，使用小分子抑制剂阻断Bcl-2及/或Bcl-xL与促凋亡蛋白的蛋白-蛋白相互作用(PPI)，可恢复癌细胞中的正常凋亡过程。
根据亚盛医药公开资料，APG-1252(pelcitoclax)为亚盛医药自主研发的新型Bcl-2/Bcl-xL双靶点抑制剂，采用前药设计来提高其治疗指数、降低细胞通透性和血小板毒性。APG-1252对Bcl-2和Bcl-xL具有高度结合亲和力。此前，APG-1252已经在美国和中国获批开展临床试验，适应症为非小细胞肺癌等实体瘤。此次该产品在中国获批的临床试验适应症为：单药治疗复发或难治性NHL及联合西达本胺治疗复发或难治性PTCL。
8、璧辰医药：ABM-1310胶囊
作用机制：BRAF抑制剂
适应症：晚期实体肿瘤
BRAF突变是一个主要的肿瘤驱动基因，在黑色素瘤、结肠癌、肺癌、脑胶质瘤等中都有分布。恶性肿瘤脑转移是现代抗癌治疗的一大挑战，由于血脑屏障的存在，大部分抗癌药入脑率低，达不到疗效浓度。
ABM-1310是一种口服的，具有高选择性、高水溶性以及高血脑屏障渗透性的小分子BRAF抑制剂，也是壁辰医药的首个候选药物，在临床前动物模型中显示出血脑屏障渗透方面的独特优势，有望成为恶性肿瘤脑转移的新一代BRAF抑制剂。该药物于2019年11月底获得美国FDA的临床试验许可。此次，该产品在中国获批的临床试验适应症为：具有BRAF V600突变的各类晚期实体肿瘤。
9、恒瑞医药：SHR-1909注射液、SHR-2002注射液
适应症：晚期恶性肿瘤、晚期或转移性恶性肿瘤
本周，恒瑞医药有两款1类新药首次在中国获批临床，分别为SHR-1909注射液，获批适应症为晚期恶性肿瘤;SHR-2002注射液，获批适应症为晚期或转移性恶性肿瘤。
此外，还有其他的1类新药在中国获得临床试验默示许可，如杭州和正医药的HZ-H08905片、华辉安健生物的HH-101注射液、正大天晴南京顺欣的TQB2868注射液等。此处不再一一介绍，希望它们后续研究顺利进行，早日惠及患者。
本文选编自“医药观澜”，智通财经编辑：庄礼佳。
