美股医药 2021 中报会议纪要系列：礼来(LLY.US)。
存量产品持续创收，两大重磅药物递交上市申请在即。2021 年 8 月 4 日，礼来（LLY.N）公布 2021 年半年报。公司 2021 年初至今收入 135.5 亿美元（+19%），调整后净利润 34.05 亿美元（+22%），对应 EPS 3.74 美元； 2021Q2 收入 67.4 亿美元（+23%），调整后净利润 17.03 亿美元（+29%），对应 EPS 1.87 美元。公司销售情况从 COVID-19 疫情影响中逐渐恢复，上半年重磅产品 Trulicity（度拉鲁肽，GLP-1）贡献 29.88 亿美元，COVID-19 抗体贡献 9.59 亿美元。文章内容来自礼来 2021 Q2 财报和业绩会议。
公司原有重磅产品仍为收入主力，新冠中和抗体二季度收入贡献力不足。 2021 年第二季度总收入为 67.4 亿美元，同比增长 23%，销量增长 22%，公司原有关键增长产品包括 Trulicity（度拉鲁肽，GLP-1）、Taltz (Ixekizumab， IL-17A)、Verzenio (玻玛西林，CDK4/6)、Jardiance（依帕列净，SGLT-2）、 Emgality（Galcanezumab，CGRP）、Olumiant（巴里替尼，JAK）、Tyvyt （达伯舒，PD-1）、Retevmo（selpercatinib，RET）和 Cyramza（雷莫芦单抗，VEGFR2），贡献了 17% 收入增长，占 2021 年第二季度总收入的约 54%（不包括来自 COVID-19 抗体收入），COVID-19 抗体由于对于变异新毒株无效，单个品种仅贡献 2.7%收入增长，全球收入为 1.49 亿美元。
中国企业合作产品销售势头减弱，信迪利单抗同比增长明显。公司与信达生物合作开发项目 Tyvyt（信迪利单抗，PD-1）2021 年 Q2 在中国的收入为 1.050 亿美元，同比增长 64%，销售额与去年四季度基本持平，上半年销售额 2.146 亿美元，约合人民币 13.9 亿元。销售额在大幅降价的情况下，收入环比已经不再增长，总销售额基本保持环比稳定。Bamlanivimab（新冠中和抗体）Q2 销售额仅 1.49 亿美元。主要是由于两者对于美国流行的γ和β 变异体并无效果，bamlanivimab 和 etesevimab 联合用药对目前在许多国家流通的变异体保持中和活性（包括 Delta 和 Alpha）。
管线研发持续推进，donanemabⅡ期临床获积极数据。donanemab 已经在Ⅱ期临床试验中达到主要终点，显著减缓早期 AD 患者的认知和功能下降速度，FDA 已经授予这款抗体疗法突破性疗法认定。其他药物研发方面 Jardiance（Empagliflozin 恩格列净，SGLT-2）公司和勃林格殷格翰宣布了来自 EMPEROR-Preserved Ⅲ期试验的正面顶线数据；Tanezumab（NGF）公司和辉瑞公司宣布Ⅲ期研究的顶线结果。
风险提示：1）药品降价风险；2）疫情演化对销售情况产生影响。
Q&A
注：Q&A 内容来自礼来 2021 Q2 Results Conference Call 公开电话会议。
Q：目前与 FDA 就 donanemab 进行的讨论进展如何？如果提交 BLA 计划被通过，公司是否可以提供他们希望从正在进行的 TRAILBLAZER-2 研究中额外的安全数据？
公司于6月获得突破性疗法认定并宣布希望在年底前提交 BLA，这是基于公司目前对情况的了解的。目前项目进展顺利，公司预计应该有足够的数据来支持在今年年底前提交完整的文件。其中包括足够的安全性数据来支持对药物的益处/风险进行全面评估。鉴于目前给药持续时间有限，公司打算使用Ⅰ、Ⅱ期的组合安全数据以及来自正在进行的Ⅲ 阶段研究的早期安全数据来支持申报。研究风险固然存在且未知，公司将充分做好风险评估工作，争取在明年顺利上市。
Q：对于 donanemab 未来将有机会对其早期开发图中的生物标记物开发商业用途，这一市场未来何时可以证明？从本质上看，患者通过使用 donanemab 治疗期间整体是如何改善的？它与其他淀粉样蛋白β有何不同？
关于生物标志物及其商业用途的问题，这一直是礼来取得巨大进步和投入的领域，未来将继续强调关注。能够选择患者进行治疗并用生物标志物跟踪他们的反应治疗，是目前促成阿尔茨海默病中进展的重要因素。但这一工具不应局限于研究，同样可供临床患者在未来接受阿尔茨海默病的临床治疗中使用。因此，目前主要是两种 PET 试剂，即在 Amyvid 淀粉样蛋白 PET 成像中使用的 Tauvid tau PET 成像，未来随着 donanemab 的推出是可以迅速扩大规模的。第三种患者最容易接触到的药物是磷酸 tau217 检测。公司对其性能、识别患者的能力、跟踪他们的进展的能力越来越重视，公司将努力使其可用。体外诊断和体内诊断的压力通常较低，未来具有很好的潜力。大概在 donanemab 上市之后，这些产品的应用可以获批。早期筛查可作为治疗的基础提供相关数据以判断是否需要进一步评估。
Q：Basaglar 本季度的价格有所下降的原因何在？
二季度业绩主要是优于 Basaglar 医疗补助部门的定价压力和销量压力驱动的。
关于 Medicaid 部分的运作方式：有两种不同类型的州：部分州在管理的医疗补助和按服务收费时有一个统一的首选药物清单；另一部分州有 2 种不同类型的独特首选药物列表， 2021 年 08 月 06 日 P.20 请仔细阅读本报告末页声明包括按服务收费和不同的管理医疗补助。对于 Basaglar，当各州决定从拥有 2 个首选药物清单模式过渡到统一首选药物清单时，该州的经济状况往往有利于 Lantus 等长期存在的品牌。因此在托管医疗补助中，会出现过渡到 Lantus 的情况。同样在管理的医疗补助领域，公司已经预测到了来自 Semglee 的一些定价压力，这就要求公司通过提供更多的回扣以保持数量。Basaglar 的销售趋势已完全被考虑在 2021 年剩余时间的指导之内。 Semglee 方面受影响的仅是与 Lantus 的互换性，因此预计不会对 Basaglar 产生任何直接影响。Semglee 迄今为止已经在 TRx 上占据了大约 2%的市场份额，以及大约 1%的新治疗，其中绝大多数来自医疗保险 A 部分，即医院和医疗补助部分。关于 Semglee 的价格点，目前每瓶售价 99 美元。
随着可互换性的转变，公司支持任何帮助糖尿病患者获得更实惠的自付费用体验的行动。胰岛素价值计划在提高健康保险免赔额的情况下，帮助降低了礼来胰岛素每月处方的平均自付费用，公司希望糖尿病患者可以通过多种选择来降低自付费用。
Q：对于 donanemab 能够在家服药的益处明显，但有些人认为这种方式不属于医疗保险 B 的范畴，所以也许医生会更倾向于坚持输液。无法通过血脑屏障从而获得足够的药物这一问题罗氏已宣布可以克服，礼来未来也会研发该方式吗？
首先最重要的是对患者的疗效。目前为止的所有数据都表明并支持深度快速清除是关键。因此，如果要进行输液给药，必须要保证可以获得足够的药物。第二个考虑因素是治疗的持续时间。如果是有限的疗程，6 个月一个月一次的情况下两种方式的区别不大，但是如果是长期给药会出现很大的差异。
关于开发输液给药计划，确实是为患者提供的一个重要选择，同时之前调查也显示有限持续时间的治疗，假设可以获得相同的疗效，一些患者可能更偏好于输液。鉴于 donanemab 需要的剂量和配方，公司不会过分追求输液方式。同时，公司目前有一种 N3pG4 第二代抗体，很可能在皮下表现中是可行的。未来可能会围绕 N3pG4 重点开发。公司期望其能够显示出与 donanemab 静脉给药相比，更够降低淀粉样蛋白斑块。
Q：关于 Verzenio 研究数据的更新，何时可以获取 50%以上的生存期 OS 数据？识别这些高危患者从而挖掘商业机会的难度如何？ Verzenio 和 MonarchE 数据非常积极，并且随着试验关键终点的达到，研发在进一步的跟进、不断加强。现在已有两年的中位随访，公司非常有信心在更广泛的人群中会有一种有利于 Verzenio 投入实际使用的趋势。公司计划的下一次分析是在 22 年下半年，该分析将进一步确定最终分析的时间安排。因此，更广泛人群的总体生存数据仍然不成熟，目前只有不到 50%需要进行最终的系统分析。
就 Ki67 而言，它已经被接受为乳腺癌的预后方案，而且它很容易通过 IHC 检测进行，可在病理实验室中广泛可用。同时公司在 MonarchE 上使用的测定方法很简单，并且被证明是准确的，具有很高的可重复性。因此，公司相信肿瘤学家将在实践中迅速采用这种方法。在这种情况下，对高风险患者的辨识度增加将有助于未来商业机会的挖掘。
Q：一旦斑块被清除（可能 60%的患者在 12 个月内清除），预计随后新淀粉样斑块的发生率是多少？
公司在 AAIC 上也提供了一些相关数据，治疗结束后，斑块的再生非常缓慢，可以忽略不计，可能需要 14-15 年才能重新生长淀粉样蛋白斑块。该试验中患者的平均年龄为 75 岁，公司还没有完全阻止疾病的进展，因此，没有必要在短期内重新考虑是否有必要让它们保持清晰，但是公司将有能力跟踪患者很长时间并确认这一点。
Q：对于 TRAILBLAZER-ALZ 的中期分析，是否会加速完整标准监管审查？
对于面对加速审批的加速审查的潜力，在斑块降低上，仍然渴望得到通过在 TRAILBLAZER-2 的临时数据获得审查的加速，这仍属于公司的计划。实际上，保持原始的 III 期试验可能是一个非常重要的优先事项，特别是如果加速批准为患者提供了获得药物的途径，那么更快地获得这些数据就变得不那么紧迫了。
Q：Tirzepatide 目前进展较快，未来影响获批进度的主要因素是什么？
2021 年 08 月 06 日 P.21 请仔细阅读本报告末页声明目前针对 2 型糖尿病的 III 期 SURPASS 计划完成。因此，这里唯一的控制因素是公司是否可以多快地汇总数据并将其提交给监管机构，公司计划在今年年底前向主要的全球监管机构完成这项工作。
Q：公司现在已经在阿尔茨海默氏症领域中确定了定价基准的适当性，但是考虑到过去曾围绕 Trulicity 降价问题的讨论，关于第三季度的定价情况是否可以提供一些更清晰的信息？
在这个阶段对于价格的讨论可能有很多限制。目前 donanemab 是该领域唯一一项达到其预先指定的疾病减少终点的研究，因为公司完成的这项研究有望继续阐明 donanemab 在阿尔茨海默病患者大脑中的作用。礼来一直是基于价值的概念和真正的合作伙伴关系的领导者，以确保合适的患者可以以较低的自付费用轻松获得药物。公司的目标不仅仅是获得批准，而是确保美国数百万有资格获得它的人在第一天就可以使用它。所以这些都是必须的流程步骤，在获得批准之前不会进行过多的披露。
Q：作为增量，Verzenio 未来发展的机会大小如何？与视网膜母细胞瘤相关的入组要求或是否存在任何其他可能限制患者群体规模的要求？
关于市场规模的问题，初步研究表明，可寻址市场可能在转移性 CRPC 的 25%到 50% 之间。因此，这实际上在很大程度上取决于市场在早期环境中使用 NHA 的情况。因此，例如在美国，基于此目前估计有 7,000 至 14,000 名患者符合 CYCLONE 2 的纳入标准。在这个领域只要存在大量患者群体中有很高的未满足需求，同时伴有预期治疗时间，可能是长达两年或更长时间的治疗持续时间，这就是可以提供足够的市场空间。
Q：Tirzepatide 后续只需要继续跟进进度吗？是否有更多该产品针对异质性心力衰竭（HFpEF）的研究？
公司目前只宣布了一项针对 tirzepatide 的 HFpEF 研究，这就是公司目前计划宣布的全部内容。目前对于该研究公司非常有信心。当查看患有 HFpEF 的患者时，有很大一部分也是肥胖的，而肥胖是该患者群体中的显著表型。因此，公司对目前在 II 期研究中看到的结果感到满意，HFpEF 仍是目前的工作重点。
Q：在口腔 SERD 中，公司是否在 ASCO 数据看到了差异化的潜力？差异在哪里？是否有计划将其与 CDK4/6 或其他组合结合起来进行研究？
公司目前对该药物的临床表现感到满意。从药理学安全性和有效性的角度来看，它正在达到公司的期望。公司在 ASCO 上提供的数据包以及在 ASCO 之后的试验中继续看到的数据包，可以与同行开发的最佳药物相提并论。但这本身仍有一个开发过程，公司对追求同一个发展计划不感兴趣，在乳腺癌方面的领导地位，尤其是今天一直在谈论的新兴 Verzenio 数据，使礼来处于与此类药物相关的独特地位，但公司还认为对 SERD 在这一领域的长期作用应更加谨慎，期待今年晚些时候一些竞争对手首次获得一些随机数据，阐明这些药物应该适合整体治疗范式的位臵。
公司正在计划探索将口服SERD 与CDK4/6（特别是与 abemaciclib）相结合。现在正在 I/II 期试验的扩展队列中进行，同样的试验将在 ASCO 上提供的数据继续合理扩展队列。
Q：对 Conrado 模型的两个部分监管者的看法如何？目前看到了大约 40%的回归（在 100%的清除率下放缓）公司会期望这种情况继续吗？（为什么当清除了所有的斑块后，速度只会减慢 40%。）
目前没有获得监管机构对 Conrad 模型的反馈。但这个模型是由 CAMD 构建的，并且已经存在了一段时间并用于各种应用程序。要明确的是，公司在这里所做的是根据预测的进展情况检查患者的进展情况。因此，了解的是他们是否服用药物后预测的进展程度与实际进展程度的基线比对。可以肯定的是，随着时间的推移，将需要额外的阿尔茨海默病治疗方法，而不仅仅是清除斑块，至少在疾病的这个阶段是这样。公司认为这可能是 tau 疗法发挥作用的地方。在病程的早期，情况可能大不相同，往往是希望足够早地 100% 减缓疾病的进展，并且本质上消除阿尔茨海默氏症，但这一步实际上还没达到。
风险提示 1）药品降价风险；2）疫情演化对销售情况产生影
本文节选自“国盛证券”，作者：张金洋 胡偌碧；智通财经编辑：陈诗烨
