标的公司: Graphite Bio, Inc.(NASDAQ：GRPH)
Graphite Bio提交1亿美元招股书，IPO前持股>5%的机构如下：
该公司由Versant Ventures和斯坦福大学Matthew Porteus在2020年9月，通过4500万美元融资共同创立，Matthew Porteus是CRISPR Therapeutics的创始人之一(academic founder)，与该领域的专家Maria Grazia Roncarolo共同工作。
其管理团队也较为亮眼，CEO Josh Lehrer是Global Blood Therapeutics前CMO，COO Katherine Stultz此前在Celgene负责品牌和团队组建，投资关系和商务负责人Philip Gutry此前在Kronos Bio和Regeneron负责商务和BD，CTO Jerry Cacia此前是罗氏/基因泰克全球技术发展负责人，对接多个管线在不同阶段的技术支持。
公司成立至今共募资1.97亿美元，投资者包括：Cormorant Asset Management, Deerfield, Federated Hermes Kaufmann Funds, Fidelity，Janus Henderson Investors, Logos Capital, OrbiMed, Perceptive Advisors, RA Capital, Rock Springs Capital, Samsara BioCapital, Surveyor Capital (a Citadel company), Venrock Healthcare Capital和创始投资人Versant Ventures，此外，斯坦福也参与了今年3月的B轮融资。
Graphite Bio是一家基因疗法公司，专注于将“跨越多种细胞类型的不同遗传病变”的DNA整合效率，从不到 1% 提高到超过 50%。
公司技术和管线
公司通过CRISPR发现并剪切目标基因，创造一个精确的切口，再诱导细胞使用同源定向修复 (HDR) 将目标基因中的DNA，替换为从模板复制的DNA，类似“剪切粘贴”。公司将其定义为find& replace，相比第一代基因编辑的非同源末端连接(NHEJ)，减少DNA的突变。
公司使用非整合型AAV6病毒载体，递送模版DNA，实现HDR介导的同源修复。模版DNA包含400个碱基对DNA片段，与目标DNA一侧的序列(同源臂)同源，细胞天然的DNA修复过程使用同源臂将模板对齐到正确位置，在被切割的基因组位置，拷贝、复制新的DNA，从而实现纠正或替代突变的基因。
1、技术平台
公司认为其平台的差异化在于3个部分：
1)使用CRISPR-based核酸酶实现高效精确的切割，公司通过化学修饰的gRNA(向导RNA)增强Cas9活性并进行切割，其改进后的高保真(high fidelity)Cas9酶可平均减少20倍的DNA脱靶切割，在SCD基因上为30倍。
2)使用AAV6病毒载体转导DNA模版，为确定AAV血清型的相对转导效率，人造血祖细胞(HSPC)被10个AAV血清型感染，每个血清型都携带绿色荧光蛋白 (GFP) 报告基因。结果如下图。其创始人后发现，在AAV6转导之前进行额外的优化和核糖核蛋白 (RNP) 电穿孔，进一步提高了AAV转导效率。
3)可在多类型的细胞中实现较高基因整合率，包括造血干细胞(HSC)。HDR在细胞分裂过程中最活跃，而在诸如造血干细胞之类的细胞缓慢分裂过程中效率则较低。
公司通过优化模板递送的时间和细胞培养条件，将造血干细胞祖细胞的基因校正频率从初始实验中的大约20%，提高到在GPH101(镰状细胞项目)中的大约70%。公司相信在造血干细胞祖细胞(HSPCs)中的这种基因校正率，确保了可以达到治愈患者所需的阈值(预估是20%正确细胞的植入)。
公司的技术应用将聚焦在3个方向，基因纠正、替换和靶向插入。
2、管线
公司进展最快的在研管线GPH101是基因编辑的、同种自体造血干细胞疗法，指征镰状细胞贫血(SCD)。将SCD基因型(HbSS)转为正常基因型(至少有1个正常ß珠蛋白基因)，直接纠正SCD突变，用基因校正后细胞替换足够数量的患者HSC，恢复正常成人血红蛋白表达，达到治愈。在IND的GMP生产条件下，公司可以纠正约55%造血干细胞祖细胞的SCD突变：
GPH101目前已通过IND申请，预计在2021年下半年开始临床1/2期的患者招募，初步数据预计在2022年底公布。
2020年、2021年Q1财务表现
现金、现金等价物：$177M (As of March 31, 2021)
本文选编自微信公众号“蹊之美股生物医药 ”，作者：Wenjing;智通财经编辑：卢梭
