2021年5月29日，美国FDA宣布加速批准安进(Amgen，AMGN.US)公司开发的Lumakras(sotorasib，AMG510)上市，用于治疗肿瘤携带KRAS G12C突变的非小细胞肺癌(NSCLC)患者。这些患者至少接受过一种前期全身性治疗。这是全球范围内首款靶向KRAS蛋白的抗肿瘤药物。Lumakras(sotorasib，AMG510)的获批上市距离安进公司提交新药上市申请(NDA)，仅仅6个月。
FDA对Lumakras的批准是基于包括124例接受免疫治疗和/或化疗后疾病进展的KRAS G12C突变阳性NSCLC患者的CodeBreaK 100临床试验中患者亚群的结果：接受剂量为960 mg的Lumakras治疗的患者的总缓解率为36%(95% CI：28-45)，疾病控制率达到81%(95% CI：73-87)，中位缓解持续时间为10个月。
最常见的不良反应为腹泻、肌肉骨骼疼痛、恶心、疲乏、肝毒性和咳嗽。9%的患者发生导致Lumakras永久停药的不良反应。Lumakras(sotorasib，AMG510)是由安进公司开发的一款“first-in-class”的KRASG12C突变体抑制剂，首个进入临床的KRASG12C抑制剂。2020年12月10日，FDA授予sotorasib(AMG 510)突破性药物资格(BTD)和实时肿瘤学审查资格(RTOR)。2020年12月16日，安进(Amgen)公司宣布向美国FDA提交其在研KRAS G12C抑制剂sotorasib的新药申请(NDA)，用于治疗携带KRAS G12C突变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌(NSCLC)患者。
AMG510结构在中国市场，2019年11月，百济神州(06160)与安进达成全球肿瘤战略合作，共同开发包括AMG 510在内的二十余款疗法。2021年1月12日，中国国家药品监督管理局(NMPA)药品审评中心(CDE)网站公示，安进(Amgen)/百济神州共同申报的KRASG12C抑制剂AMG 510(sotorasib)被纳入拟突破性治疗品种，拟定适应症为携带KRAS p.G12C突变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌(NSCLC)患者。
有关KRASKRAS是被发现的首批癌基因中的一种，属于RAS基因家族，编码的是一种小型GTPase膜结合蛋白，在细胞生长调节的信号转导中起主要作用。KRAS基因对人类癌症影响最大，在激活状态下，KRAS将来自细胞表面受体的上游信号传递给下游途径，以控制正常的细胞功能和增殖。
KRAS相关信号通路KRAS基因突变存在于大约1/4的人类肿瘤中，是肿瘤学药物研发领域最明确的靶标之一。然而遗憾的是，KRAS一直被认为难以成药的靶标：1)KRAS作为GTP酶，与GTP的结合亲和力高达皮摩尔级别;2)KRAS的底物GTP在细胞内的浓度很高;3)KRAS蛋白表面非常平滑，除GTP结合位点外，难以找到其他小分子结合口袋。
直到2013年Nature上首次发表KRAS G12C的小分子共价靶向策略，针对KRAS突变小分子抑制剂的研究才真正取得显著进展。研究发现当KRAS G12C蛋白与GDP结合时，失活状态的KRAS蛋白表面出现一个新的由SwitchⅡ参与组成的结合口袋，即之后为大家所熟知的S-IIP变构结合位点。
而KRAS(G12C)突变蛋白的第12位甘氨酸(Glycine)位点突变成易与共价抑制剂结合的半胱氨酸(Cysteine)，从而将KRAS(G12C)锁死在失活状态下。大多数KRAS错义突变发生在12号密码子中，约占KRAS所有突变的70%左右，其中G12D突变最为常见(33.6%)，G12V次之(23.0%)，G12C约占11.4%。KRAS G12D/G12V突变在90%的胰腺癌中均有发现，是胰腺癌的重要潜在治疗靶标。KRAS G12D也是结肠癌中最常见的KRAS突变形式。
KRAS G12C突变是多种癌症的驱动基因，约13%的肺癌和3%的结肠癌中存在该突变。对于存在KRAS突变的NSCLC患者而言，由于KRAS突变状态不受上游EGFR基因的影响，只有野生型KRAS基因受到上游EGFR基因的影响，因此EGFR靶向药物对他们的治疗并无效果。KRAS抑制剂对肺癌等肿瘤具有潜在治疗作用。
有关在研KRAS抑制剂
全球在研KRAS抑制剂(药智网早前数据，不完全统计)
中国在研KRAS抑制剂(药智网早前数据，不完全统计)
本文选编自微信公众号“精准药物”；智通财经编辑：肖顺兰。
