本文来自“药明康德”
近日，知名媒体Fierce Pharma发布了2020年全球销售额排名前20的药物榜单(详见下表)。这一榜单每年都会有一些变化，而此次榜单中有三款药品属首次进入，包括阿斯利康(AstraZeneca)的肺癌治疗药物Tagrisso(奥希替尼)，安斯泰来(Astellas)/辉瑞(Pfizer)的前列腺癌治疗药物Xtandi(恩扎卢胺)，以及罗氏(Roche)的多发性硬化药物Ocrevus。那么，这些在全球领域被广泛应用的药品主要惠及哪些疾病领域的患者?本文将为读者一一复盘。
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1、修美乐(Humira，阿达木单抗)
公司：艾伯维(AbbVie)(ABBV.US)
2020年销售额：203.9亿美元
适应症：自身免疫类疾病
修美乐是艾伯维公司研发的一种全人源抗肿瘤坏死因子(TNF-α)单克隆抗体，已连续多年蝉联全球“药王”的宝座。人类多种免疫介导疾病的炎症过量均与TNF-α相关，修美乐可以选择性地与TNF-α分子结合，阻止其附着健康细胞，从而减少过量的TNF-α导致的损伤。基于这个原理，修美乐可用于治疗多种免疫介导性疾病。
2002年，修美乐首次在美国获批治疗类风湿关节炎，成为了全球首个获批上市的抗TNF-α抗体。根据艾伯维近日发布的新闻稿，修美乐现已在全球范围内获批19个适应症，涵盖类风湿性关节炎、青少年多关节特发性关节炎、银屑病关节炎、强直性脊柱炎、克罗恩病、化脓性汗腺炎、溃疡性结肠炎、斑块性银屑病等等。在中国，修美乐目前已获批8个适应症，包括类风湿关节炎、强直性脊柱炎适应症、中重度斑块状银屑病、多关节型幼年特发性关节炎、克罗恩病、非感染性葡萄膜炎等等。
2、可瑞达(Keytruda，帕博利珠单抗)
公司：默沙东(MSD)(MRK.US)
2020年销售额：143.8亿美元
适应症：黑色素瘤、非小细胞肺癌、霍奇金淋巴瘤等多种适应症
帕博利珠单抗是默沙东公司开发的一种PD-1抑制剂，可通过阻断PD-1与其配体PD-L1和PD-L2之间的相互作用，激活T淋巴细胞，进而增强人体免疫系统发现和消灭癌细胞的能力。2014年9月，帕博利珠单抗首次在美国获批治疗晚期黑色素瘤，是美国FDA批准的首款PD-1抑制剂。
过去的几年中，帕博利珠单抗每年都有新适应症获批，目前已经在全球多个多国家和地区获批治疗十余个癌种，包括黑色素瘤、非小细胞肺癌、小细胞肺癌、头颈部癌、霍奇金淋巴瘤、大B细胞淋巴瘤、膀胱癌、结直肠癌、胃癌、食管癌、宫颈癌、肝癌、默克尔细胞癌、肾癌、子宫内膜癌等等。在中国，帕博利珠单抗目前已获批6项适应症，涵盖黑色素瘤、非小细胞肺癌、食管鳞状细胞癌、头颈部鳞状细胞癌等患者。
3、瑞复美(Revlimid，来那度胺)
公司：百时美施贵宝(BMS)(BMY.US)
2020年销售额：121.5亿美元
适应症：多发性骨髓瘤、骨髓增生异常综合征、套细胞淋巴瘤等多种适应症
来那度胺是BMS旗下新基公司(Celgene)开发的一种口服免疫调节药物。该药是沙利度胺(thalidomide)的衍生物，具有抗血管增生和免疫调节的作用，主要用于血液癌症的治疗。2005年，来那度胺首次在美国获批。目前，该药已在全球范围内获批治疗多发性骨髓瘤、骨髓增生异常综合征(MDS)、套细胞淋巴瘤、滤泡性淋巴瘤和边缘区淋巴瘤等适应症。
在中国，来那度胺已获批治疗成年多发性骨髓瘤、复发或难治性惰性淋巴瘤(滤泡性或边缘区淋巴瘤)等患者。值得注意的是，2017年7月，百济神州通过与新基公司达成战略合作，获得了瑞复美在中国的独家经销权。
4、艾乐妥(Eliquis，阿哌沙班)
公司：辉瑞(PFE.US)、BMS
2020年销售额：91.7亿美元
适应症：抗凝血
阿哌沙班是BMS和辉瑞公司联合研发的一种新型Xa因子抑制剂，属于新型口服抗凝药物，用于预防血栓。凝血因子Xa是一个维生素K依赖的丝氨酸蛋白酶，其占据了凝血瀑布反应中的中心位置，可以由内源性和外源性凝血途径激活。阿哌沙班妥可直接抑制凝血因子Xa，阻断凝血级联过程中凝血酶原转化成凝血酶。
公开资料显示，阿哌沙班于2012年首次获批。目前已在全球范围内获批用于降低非瓣膜性房颤患者发生卒中和全身性栓塞的风险，以及用于预防髋关节或膝关节置换手术患者的深静脉血栓形成(DVT)等适应症。在中国，阿哌沙班于2013年获批上市。由于阿哌沙班降低大出血风险的效果十分显著，它已成为了全球临床应用最广泛的抗凝血药物之一。
5、亿珂(Imbruvica，伊布替尼)
公司：艾伯维、强生(Johnson & Johnson)(JNJ.US)
2020年销售额：84.3亿美元
适应症：套细胞淋巴瘤、慢性淋巴细胞白血病、华氏巨球蛋白血症等多种适应症
伊布替尼是艾伯维和强生旗下杨森(Janssen)联合开发的一种布鲁顿酪氨酸激酶(BTK)剂抑制剂，它能够与BTK活性中心的半胱氨酸残基共价结合，从而抑制B细胞的活动，对B细胞淋巴瘤疗效显著。目前，伊布替尼已在全球多个国家和地区获批上市，用于治疗套细胞淋巴瘤、慢性淋巴细胞白血病、华氏巨球蛋白血症、边缘区淋巴瘤、慢性移植物抗宿主病等多种适应症。在中国，伊布替尼已获批多项适应症，包括套细胞淋巴瘤、慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤、华氏巨球蛋白血症等患者。
6、艾力雅(Eylea，阿柏西普)
公司：拜耳(Bayer)、再生元(Regeneron)(REGN.US)
2020年销售额：83.6亿美元
适应症：年龄相关性黄斑变性、糖尿病性黄斑水肿、糖尿病性视网膜病变等多种适应症
阿柏西普是拜耳和再生元开发的一款血管内皮生长因子(VEGF)抑制剂，是全球首个完全人源化的融合蛋白，可通过抑制VEGF-A、VEGF-B和胎盘生长因子(PLGF)介导的信号通路，来抑制血管增生，并且降低血管渗透性。目前，阿柏西普眼内注射溶液已在全球范围内多个国家和地区获批上市，主要用于治疗视网膜病变引起的视力损害，包括年龄相关性黄斑变性、糖尿病性黄斑水肿、糖尿病性视网膜病变、黄斑水肿等。在中国，阿柏西普已获批治疗成人糖尿病性黄斑水肿、成人新生血管(湿性)年龄相关性黄斑变性等适应症。
7、喜达诺(Stelara，乌司奴单抗)
公司：强生
2020年销售额：79.4亿美元
适应症：斑块型银屑病、克罗恩病、溃疡性结肠炎等多种适应症
乌司奴单抗是强生旗下杨森公司开发的一款IL-12和IL-23拮抗剂。IL-12和IL-23是人体中调控免疫系统和免疫介导炎症的重要细胞因子。乌司奴单抗可特异性结合白细胞介素IL-12和IL-23的p40蛋白亚单位，亲和力高。自2009年首次获批上市以来，该药已在全球范围内获批治疗斑块型银屑病、银屑病关节炎、克罗恩病、溃疡性结肠炎等疾病。在中国，乌司奴单抗注射液已获批用于治疗中重度斑块状银屑病、克罗恩病等适应症。
8、欧狄沃(Opdivo，纳武利尤单抗)
公司：BMS
2020年销售额：79.2亿美元
适应症：黑色素瘤、非小细胞肺癌、肝癌等多种适应症
纳武利尤单抗是BMS公司开发的一款PD-1抑制剂，可通过利用人体自身的免疫系统来帮助机体恢复抗肿瘤免疫反应。自2014年首次获批以来，该药已在全球范围内获批治疗黑色素瘤、非小细胞肺癌、小细胞肺癌、肾癌、霍奇金淋巴瘤、头颈癌、膀胱癌、结直肠癌、肝癌等多种适应症。在中国，纳武利尤单抗已获批用于治疗非小细胞肺癌、头颈部鳞状细胞癌、以及胃或胃食管连接部腺癌等适应症。
9、必妥维(Biktarvy，比克恩丙诺)
公司：吉利德科学(Gilead Sciences)(GILD.US)
2020年销售额：72.6亿美元
适应症：HIV感染
比克恩丙诺是一款全新的无助推(unboosted)整合酶链转移抑制剂(INSTI)，由比克替拉韦50mg/恩曲他滨200mg/丙酚替诺福韦25mg(BIC/FTC/TAF)三种成分组成。2019年8月，该药在中国获批，用于治疗人类免疫缺陷病毒1型(HIV-1)感染的成人，且患者目前和既往无对整合酶抑制剂类药物、恩曲他滨或替诺福韦产生病毒耐药。公开资料显示，比克恩丙诺是全球最小的艾滋病三联复方单片制剂，病毒抑制率达99%。
10、拜瑞妥(Xarelto，利伐沙班)
公司：拜耳/强生
2020年销售额：69.3亿美元
适应症：抗凝血
利伐沙班是一款口服Xa因子抗凝血抑制剂，可选择性地阻Xa因子的活性位点，且不需要辅因子(例如抗凝血酶Ⅲ)来发挥活性。根据拜耳早前发布的新闻稿，该药是全世界适用范围最广泛的非维生素K拮抗剂类口服抗凝药，由拜耳发现，目前正在与强生旗下杨森公司进行联合开发。在中国，利伐沙班片已获批治疗预防和治疗成人静脉血栓、慢性冠状动脉疾病(CAD)或外周动脉疾病(PAD)患者髋/膝关节置换术后的患者等适应症。
11、恩利(Enbrel，依那西普)
公司：安进(Amgen)(AMGN.US)/辉瑞
2020年销售额：63.7亿美元
适应症：类风湿关节炎、强直性脊柱、斑块型银屑病等多种适应症
依那西普是安进和辉瑞开发的一种TNF-α抑制剂，可以特异性结合人体TNF-α并阻断TNF-α生物功能。TNF-α是一种人体内源性细胞因子，参与人体的正常炎症及免疫反应，同时在AS、RA、幼年特发性关节炎、银屑病等疾病的炎症过程中发挥重要作用，其失调导致关节病变。依那西普最早于1998年在美国获批上市，是全球首个获批治疗类风湿性关节炎(RA)和强直性脊柱炎(AS)的TNF抑制剂。在中国，依那西普最早于2010年获批，目前已获批适应症有RA和AS。
12、沛儿13(Prevnar 13，13价肺炎球菌结合疫苗)
公司：辉瑞
2020年销售额：59.5亿美元
适应症：预防由肺炎球菌引起的侵袭性疾病
沛儿13是一种含有13种血清型的肺炎球菌结合疫苗，可预防肺炎链球菌感染引起的侵袭性疾病。肺炎链球菌是一种革兰氏阳性、兼性厌氧菌，有超过90种血清型。这一细菌能引起肺炎、脑膜炎、血液感染、与鼻窦感染等严重症状。沛儿13于2016年在中国获批，用于帮助6周龄-15月龄的婴幼儿预防由肺炎球菌引起的侵袭性疾病。值得一提的是，辉瑞还正在开发下一代肺炎球菌结合疫苗，即包含20种血清型的20价肺炎球菌偶联疫苗(20vPnC)。
13、爱博新(Ibrance，哌柏西利)
公司：辉瑞
2020年销售额：53.9亿美元
适应症：HR阳性、HER2阴性乳腺癌
哌柏西利是一种口服细胞周期素依赖性激酶(CDKs)4和6抑制剂。CDK 4/6是细胞周期的关键调节因素，在许多癌症中均过度活跃表达，导致细胞分裂周期失控，是癌症的一个标志性特征。公开资料显示，哌柏西利是全球第一个CDK 4/6的选择性抑制剂，通过抑制CDK 4/6，恢复细胞周期控制，从而阻断肿瘤细胞增殖。2018年8月，该药在中国获批用于HR阳性、HER2阴性局部晚期或转移性乳腺癌患者。
14、安维汀(Avastin，贝伐珠单抗)
公司：罗氏
2020年销售额：53.2亿美元
适应症：胶质母细胞瘤、结直肠癌、非小细胞肺癌等多种适应症
来自罗氏的贝伐珠单抗是一种人源化单克隆抗体IgG1，属血管内皮生长因子(VEGF)抑制剂，可用于治疗各类转移性癌症。它通过与VEGF蛋白特异性结合，抑制VEGF与其受体(VEGFR)结合，阻断血管生成的信号传导途径，抑制肿瘤细胞生长。该药于2010年在中国获批上市，目前已获批适应症有非小细胞肺癌(NSCLC)、转移性结直肠癌、复发性胶质母细胞瘤(GBM)等。
15、度易达(Trulicity，度拉糖肽)
公司：礼来(Eli Lilly and Company) (LLY.US)
2020年销售额：50.7亿美元
适应症：2型糖尿病
度拉糖肽是一款每周注射一次的胰高血糖素样肽-1(GLP-1)受体激动剂。GLP-1是一种由小肠细胞分泌的激素，在进食后能促进胰岛素分泌，抑制胰高血糖素分泌，加快葡萄糖代谢，并且延缓胃排空和控制食欲。在中国，度拉糖肽于2019年2月获批用于成人2型糖尿病患者的血糖控制。据礼来早前新闻稿介绍，该产品的降糖效果较好，且突出的简便性利于患者坚持用药。
16、Ocrevus(ocrelizumab)
公司：罗氏
2020年销售额：46.1亿美元
适应症：多发性硬化
由罗氏开发的ocrelizumab是一款靶向CD20阳性B细胞的单抗药物，也是FDA批准的针对原发性进展型多发性硬化(MS)患者的首个创新疗法。它曾获FDA突破性疗法认定和优先审评资格，在机理上可结合到某些表达CD20抗原的B细胞上，抑制其功能;但不能结合干细胞或浆细胞，因此免疫系统的重要功能得以保留。同时，ocrelizumab被设计为一种注射药物，每年只需输注两次，有望显著改善多发性硬化患者的依从性。目前，该药尚未在中国获批。
17、美罗华(Rituxan，利妥昔单抗)
公司：罗氏/Pharmstandard
2020年销售额：45.2亿美元
适应症：慢性淋巴细胞白血病、非霍奇金淋巴瘤、滤泡性淋巴瘤等多种适应症
来自罗氏的利妥昔单抗是一种靶向CD20的治疗性单克隆抗体，已在全球多个国家获得批准，用于治疗肿瘤疾病和自身免疫性疾病。它可与B淋巴细胞表面的CD20抗原结合，介导补体依赖性细胞毒作用(CDC)和抗体依赖性细胞介导的细胞毒作用(ADCC)，介导体内正常及恶性B细胞溶解，从而实现抗肿瘤治疗效果。在中国，该药已获批用于治疗非霍奇金淋巴瘤、滤泡性淋巴瘤(FL)、慢性淋巴细胞白血病(CLL)等适应症。
18、安可坦(Xtandi，恩扎卢胺)
公司：安斯泰来(ALPMY.US)/辉瑞
2020年销售额：43.9亿美元
适应症：转移性/非转移性去势抵抗性前列腺癌、转移性去势敏感性前列腺癌
恩扎卢胺是安斯泰来和辉瑞共同开发的一种雄激素受体信号传导抑制剂，它不但能够阻断雄激素与受体的结合，还能够抑制受体向细胞核内转移，以及雄激素受体与DNA的结合。因此它不仅仅是雄激素受体的拮抗剂，对雄激素信号通路也有抑制作用。恩扎卢胺于2012年首次在美国获批上市，是首款获得FDA批准治疗三种不同形态晚期前列腺癌的口服疗法。该药于2019年11月在中国获批，目前获批适应症有转移性去势抵抗性前列腺癌和非转移性去势抵抗性前列腺癌。
19、泰瑞沙(Tagrisso，奥希替尼)
公司：阿斯利康(AZN.US)
2020年销售额：43.3亿美元
适应症：非小细胞肺癌
奥希替尼是阿斯利康开发的一种不可逆的第三代EGFR-TKI，可同时抑制EGFR敏感突变和EGFR-T790M耐药突变，并对中枢神经系统转移病灶有临床疗效。在中国，奥希替尼最早于2017年3月获批二线治疗EGFR-T790M突变阳性的晚期NSCLC患者，并于2019年10月获批一线治疗EGFR突变阳性的晚期NSCLC患者。目前，奥希替尼已经在全球80多个国家和地区获批上市，包括美国、日本、欧盟等。
20、类克(Remicade，英夫利西单抗)
公司：强生
2020年销售额：41.95亿美元
适应症：克罗恩病、强直性脊柱炎、类风湿性关节炎等多种适应症
来自强生的英夫利西单抗是一款针对TNF-α的人鼠嵌合单克隆抗体，通过结合TNF-α从而抑制人体对TNF-α的自然反应，并改善炎症反应及自身免疫性疾病。英夫利西单抗还可以和细胞上已经与其同源配体结合的TNF-α结合，从而诱导细胞凋亡，造成细胞裂解。自2006年在中国获批上市以来，该药在华获批适应症有克罗恩病、活动性类风湿关节炎、活动性强直性脊柱炎、斑块型银屑病等。
参考资料：
[1]The top 20 drugs by worldwide sales in 2020. Retrieved May 3，2021, from https://www.fiercepharma.com/special-report/top-20-drugs-by-2020-sales
[2]各公司新闻稿及公开资料
（智通财经编辑：韩永昌）
