本文源自微信公众号“医药观澜”。
以PD-1抗体、CTLA-4抗体为代表的免疫检查点抑制剂的出现，使癌症的治疗模式发生了革命性变化。然而它们也有自身的局限性，50%以上的癌症患者对它们没有响应或在治疗后会产生获得性耐药，而且也缺乏对免疫检查点抑制剂治疗有反应的生物标志物。因此，科学家们正在努力寻找提高肿瘤免疫疗法治疗效果的方法，开发靶向共刺激受体分子ICOS(inducible
co-stimulate)的免疫疗法就是策略之一。
目前，包括葛兰素史克(GSK.US)、百时美施贵宝(BMY.US)、阿斯利康(AZN.US)等在内的许多公司都在开发针对ICOS的激动剂或拮抗剂。全球范围内尚无针对ICOS靶点的药物获批上市，但是一些在研ICOS免疫疗法已经进入临床阶段。那么ICOS究竟在肿瘤免疫逃逸中扮演着什么角色?它因何成为了科学家开发新兴免疫疗法的靶标之一呢?
ICOS与肿瘤免疫
ICOS(又称CD278)最早于1999年被科学家发现，它是一种在激活的T细胞上表达的免疫检查点，是共刺激受体的一种，与CTLA-4、PD-1等同为CD28家族成员。
作为一种I型跨膜(TM)糖蛋白，ICOS由一个细胞外免疫球蛋白结构域、一个跨膜片段和约含35个氨基酸的胞质尾区组成。ICOS主要在活化的T细胞上表达，它可诱导细胞增殖、存活和分化，并调节多种T细胞功能，包括CD8+效应T细胞(Teff)的活化，与B细胞的相互作用以及调节性T细胞(Tregs)的浸润等等。
ICOS主要通过与其配体ICOS-L结合发挥作用。ICOS-L属于共刺激分子B7家族成员。ICOS-L可在B细胞、巨噬细胞和树突状细胞(DC)等抗原呈递细胞上表达，也可在内皮细胞(EC)等各种非造血细胞上表达。在特定的体液免疫反应中，ICOS-L对于记忆T细胞和效应T细胞很重要。
ICOS的组成(跨膜片段和胞质尾区)(图片来源：参考资料[3])
研究表明，在肿瘤的发生中，ICOS/ICOS-L信号通路具有双重作用。一方面，ICOS/ICOS-L的共刺激信号可参与抗肿瘤T细胞反应，例如ICOS-L被发现在多种类型癌症中被激活，它的过表达与肿瘤进展和较差的总生存率相关。另一方面，ICOS信号传导也具有促肿瘤作用，在结肠癌的研究中发现，ICOS/ICOS-L共刺激信号的激活与生存率的提高有关。ICOS信号通路具体执行何种功能，主要取决于其所在的T淋巴细胞亚型和相关的病理机制。
鉴于ICOS共刺激信号通路在肿瘤中的作用，它已成为开发癌症免疫疗法的新兴靶点之一。与PD-1、CTLA-4、TIM-3、LAG-3等抑制性受体的抑制T细胞的抗癌反应不同，共刺激受体的作用主要是增强T细胞的抗肿瘤活性。研究发现，ICOS共刺激受体激动剂单独使用或与共抑制剂联用有望提高抗肿瘤免疫疗法的应答率，而且ICOS信号通路还有作为免疫疗法生物标志物的潜力。这有望解决目前免疫检查点抑制剂在癌症治疗中面临的患者应答率低、缺乏生物标志物等局限性和挑战。
GSK、BMS等公司都在开发
目前，许多公司都在进行ICOS免疫疗法的开发，包括葛兰素史克、百时美施贵宝、阿斯利康等在内的大型医药公司均有布局。现阶段正在研发的ICOS抗体主要包括激动剂和拮抗剂两种。激动剂主要通过和ICOS结合增强免疫作用。拮抗剂主要是为了阻止调控ICOS阳性T细胞累积，抑制CD4+浸润性T细胞分泌IL-10，以此消除Treg介导的免疫抑制，并可能增强针对肿瘤细胞的细胞毒性T淋巴细胞(CTL)介导的免疫应答，主要用于血液癌症。
全球范围内，尚无针对ICOS靶点的药物获批上市，不过许多在研药物已进入临床阶段，以下节选部分在研疗法与大家分享。
1、GSK3359609作用机制：ICOS激动剂公司：葛兰素史克
GSK3359609是一款激动性ICOS受体单克隆抗体。它能够在激活ICOS受体的同时不导致细胞衰竭，从而可能帮助进一步激活T细胞的免疫反应，提高免疫检查点抑制剂的疗效。目前，GSK正在针对该药物开展多项临床试验，包括单药以及与不同的免疫检查点抑制剂联用，治疗不同癌症类型，其中包括与默沙东(MSD)旗下PD-1肿瘤免疫疗法Keytruda(pembrolizumab，帕博利珠单抗)联用，用于治疗头颈癌。
根据GSK在2019年欧洲肿瘤医学学会(ESMO)年会上公布的临床数据，GSK3359609联合Keytruda在既往未接受过PD-1/L1免疫检查点抑制剂治疗的头颈部鳞状细胞癌患者中展现了较有潜力的抗肿瘤活性：在接受联合治疗的34例可评估患者中，总缓解率(ORR)为24%;所有应答患者缓解持续时间≥6个月;中位无进展生存期(PFS)为5.6个月。
在中国，GSK3359609已获批两项临床研究：一项为联合Keytruda治疗头颈部鳞癌，另一项为治疗复发和/或难治性实体瘤类恶性肿瘤。
2、BMS-986226作用机制：ICOS激动剂公司：百时美施贵宝
BMS-986226是百时美施贵宝公司开发的一种可识别ICOS的激动性单克隆抗体，具有潜在的免疫调节和抗肿瘤活性。给药后，BMS-986226可靶向并结合在某些T细胞上表达的ICOS，这可以刺激ICOS介导的信号传导，诱导ICOS阳性T细胞增殖，增强细胞毒性T淋巴细胞(CTL)的存活率，并增强CTL介导的针对肿瘤细胞的免疫反应。
Clinicaltrials网站显示，百时美施贵宝正在开展一项1/2期临床研究，旨在晚期实体瘤患者中评估BMS-986226单药或与PD-1抗体nivolumab或CTLA-4抗体ipilimumab联合使用安全性、耐受性、药代动力学和有效性。
3、MEDI-570作用机制：ICOS拮抗剂公司：阿斯利康
MEDI-570是一种靶向ICOS的Fc区域优化的人源化免疫球蛋白(Ig)G1单克隆抗体，具有潜在的免疫检查点抑制和抗肿瘤活性。给药后，MEDI-570可与在肿瘤浸润性CD4阳性T细胞上表达的ICOS结合，以防止表达ICOS配体的ICOS阳性T细胞与浆细胞样树突状细胞(pDCs)之间的相互作用。此外，阻断ICOS激活还可防止pDC诱导的调节性ICOS阳性T细胞增殖和积累，并抑制CD4+浸润性T细胞分泌IL-10。这不仅可以消除Treg介导的免疫抑制，还可以增强针对肿瘤细胞的细胞毒性T淋巴细胞介导的免疫反应。而Fc区域的优化还可增强抗体依赖性细胞的细胞毒性(ADCC)。
Clinicaltrials网站显示，MEDI-570正在开展一项1期临床试验，该研究旨在评估MEDI-570治疗复发或难治性滤泡变型外周T细胞淋巴瘤和血管免疫母细胞性T细胞淋巴瘤的安全性、药代动力学，并确定患者的最大耐受剂量。
4、Vopratelimab(JTX-2011)作用机制：ICOS激动剂公司：Jounce Therapeutics
Jounce公司是2018年诺贝尔生理学或医学奖得主James P. Allison博士联合创建的生物技术公司。该公司开发的vopratelimab是一种ICOS激动剂，通过与表达高水平ICOS的CD4+T细胞结合，能够促进这些效应T细胞的增生和细胞因子的表达，从而增强免疫疗法的抗癌效果。目前，Jounce公司正在开发vopratelimab作为单药疗法和与其它疗法联合治疗实体瘤。该公司已在去年启动一项开放、多中心的的2期临床试验EMERGE，旨在评估vopratelimab联合CTLA-4抗体ipilimumab治疗非小细胞肺癌(NSCLC)和尿路上皮癌的疗效。
此外，Jounce公司还在探索vopratelimab作为可预测的生物标志物的潜力。在ICONIC研究中，研究人员确定了一种生物标志物——基线肿瘤样本中的RNA标记(RNA signature)。在接受vopratelimab单药或与nivolumab联合治疗的患者中，该生物标志物与ICOS hi CD4 T细胞的出现、总体缓解率(ORR)和总生存期(OS)呈现相关性。Jounce公司计划在2020年启动一项新的2期预测生物标志物试验SELECT，该研究将在RNA标记选择的患者中研究vopratelimab联合该公司的PD-1抑制剂JTX-4014的治疗效果。
值得一提的是，ICONIC试验研究还发现，单独或与抗PD-1抗体nivolumab联合使用时，vopratelimab具有良好的安全和耐受性。在亚组分析中，与ICOS lo CD4 T细胞的患者相比，ICOS hi CD4 T细胞的患者表现出更高的应答率、无进展生存期(PFS)和总体生存期。
5、XmAb23104作用机制：PD-1/ICOS双特异性抗体公司：Xencor
肿瘤浸润淋巴细胞表达多种免疫检查点和共刺激受体。XmAb23104是Xencor公司开发的一种可同时靶向PD-1(一种免疫检查点受体)和ICOS(一种免疫共刺激受体)的双特异性抗体，旨在促进肿瘤选择特异性T细胞活化。在临床前研究中，通过PD-1阻断和ICOS共刺激的协同作用，XmAb23104可显著增强体内T细胞的增殖、活化和抗肿瘤活性。XmAb23104已于2019年5月进入1期临床研究，以治疗某些晚期实体瘤患者。
上述产品之外，还有一些靶向ICOS的免疫检查点疗法正在开发之中，其中包括Kymab公司的KY1044。KY1044是一款ICOS激动剂，被设计用来耗尽肿瘤微环境中的Treg细胞，可能使肿瘤对检查点阻断的反应更灵敏。
小结
总体而言，靶向共刺激受体ICOS的免疫检查点疗法目前尚处在早期研发阶段。虽然，开发这一创新免疫疗法的过程并不顺利，但是开发靶向T细胞共刺激受体的药物仍然是目前癌症免疫疗法领域的重要研究方向之一。希望随着研究的进展和ICOS作用机制的不断阐明，针对ICOS靶点的研究可以取得快速的进展和突破，让癌症患者拥有更多的治疗选择。
(编辑：宇硕)
