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6月16日，科望生物宣布其1类新药ES102注射液在中国申报临床并获受理，这是一款具有“first-in-class”设计理念的靶向激活OX40的六价抗体。OX40(又称CD134)是一类重要的T细胞共刺激分子，曾被人喻为继PD-1/PD-L1之后的又一蓝海。据悉，全球已经有十余款OX40抗体迈入临床阶段，包括信达生物-B(01801)、辉瑞(PFE.US)、阿斯利康(AZN.US)、百时美施贵宝(BMY.US)等公司均有涉足这一领域。
截图来源：CDE官网
事实上，刺激淋巴细胞免疫反应的在研创新疗法有很多，包括靶向STING信号通路、OX40、CD40、ICOS受体等。OX40这一靶点如何成为肿瘤免疫研发领域热点之一?这与OX40独特的生物学功能，以及其在肿瘤免疫联合疗法中的潜力有关。
OX40与免疫应答
如果将免疫检查点抑制剂如PD-1抗体比喻为“去掉抑制免疫系统的刹车”，那么，刺激免疫反应的疗法就像是“踩下油门”。OX40抗体的设计目的就是提高T细胞效应，增强免疫应答。
▲OX40、PD-1和CTLA-4的结构(图片来源：参考资料3)
我们知道，机体的免疫应答过程需要多种免疫细胞和免疫分子共同参与，其中T细胞的活化则是免疫应答的核心。通常，T细胞活化需要至少两个信号，除了第一信号T细胞识别MHC-肽化合物，识别过程中各种信号刺激也是必须的。这就是所谓的双信号假说。
OX40就是其中一类重要的T细胞共刺激分子，为肿瘤坏死因子受体(TNF)超家族中的一员。OX40的配体OX40L(又称CD252)以三聚体的形式和3个分子的OX40蛋白结合形成六聚体复合物，从而激活下游NF-κB、PI3K以及AKT等信号通路。
这些下游信号的持续激活可以刺激细胞因子的产生，延长T细胞的存活时间，抑制调节性T细胞(Treg)的分化和活性，增强效应T细胞的杀伤能力。另外，OX40使T淋巴细胞在进行大量分裂时，将记忆T细胞的数量也进行分裂，从而利于第二次兔疫应答的顺利进行。
OX40的这种生物学特性，意味着基于这一靶点开发的抗体，有望对多种免疫系统疾病带来治疗效果，包括肿瘤、器官移植、哮喘、类风湿关节炎、系统性红斑狼疮等。
OX40抗体——为抗击癌症“踩下油门”
事实上，使用OX40和OX40L共刺激信号进行肿瘤治疗，是目前该靶点最重要的研究方向之一。根据Clinicaltrials.gov网站，目前在研的OX40抗体正在开展的临床研究大多数也聚焦于各种肿瘤。
研究显示，OX40在多种不同肿瘤组织中的浸润性淋巴细胞(tumor infiltrating lymphocytes，TILs)表面均有表达，包括乳腺癌、黑色素瘤、B细胞淋巴瘤和头颈癌。另外，研究人员还在结肠癌、淋巴瘤中发现OX40。
对于很多癌症患者来说，仅仅是“去掉刹车”还远远不够(大约80%患者对PD-1/PD-L1抑制剂无应答)。让免疫系统这辆“车”真正跑起来，可能还要“踩下油门”，这样才能对癌症产生攻击作用。
这就催生了一种新的组合方法，将免疫检查点抑制剂与靶向共刺激受体的药物联用。事实上，在临床研究中，已有OX40抗体与免疫检查点抑制剂联合应用的案例。如，抗OX40抗体和抗CTLA-4抗体伊匹单抗联合用于转移性黑色素瘤，OX40激动剂(GSK3174998)和PD-1抑制剂Keytruda用于晚期实体瘤。
全球已有十余款OX40抗体迈入临床
OX40已成为新药研发领域的热门靶点之一。公开资料显示，辉瑞、阿斯利康、百时美施贵宝等大型医药企业均有涉足这一领域。据不完全统计，全球范围内，已经有十余款OX40抗体迈入临床阶段，研究进展较快的已经进入2期临床。
1、辉瑞：PF-04518600
PF-04518600是辉瑞开发一款靶向OX40的激动性抗体，具有潜在的免疫刺激活性。给药后，PF-04518600可选择性结合并激活OX40，诱导记忆和效应T淋巴细胞的增殖。在存在肿瘤相关抗原(TAA)的情况下，这可能会促进T细胞介导的对表达TAA的肿瘤细胞的免疫反应。
Clinicaltrials.gov网站信息显示，辉瑞已登记了7项关于PF-04518600的临床试验，其中包括三项2期临床试验，针对的适应症分别为转移性肾癌、三阴性乳腺癌、晚期恶性肿瘤。
2、协和发酵麒麟：KHK4083
KHK4083是日本协和发酵麒麟(Kyowa Hakko Kirin)公司开发的一种全人源OX40单克隆抗体，该公司利用其POTELLIGENT defucosylation技术提高了KHK4083的ADCC(抗体依赖性细胞介导的细胞毒作用)活性。目前，协和发酵麒麟正在开发KHK4083用于治疗溃疡性结肠炎、特应性皮炎等适应症。
▲KHK4083作用机理(图片来源：参考资料1)
Clinicaltrials.gov网站信息显示，KHK4083针对溃疡性结肠炎的一项2期临床已经完成。此外，根据协和发酵麒麟公司在2018年12月发布的一项针对特应性皮炎患者的1期临床试验数据，KHK4083表现出了良好的安全性和耐受性。目前，该公司正在开展一项2期临床试验，以评估KHK4083治疗中重度特应性皮炎患者的安全性和有效性。
3、Glenmark：GBR830
GBR830是Glenmark Pharmaceutical公司开发的靶向OX40的抗体药物。据悉，GBR830可以抑制活化T细胞和调节性T细胞中OX40和OX40L的结合，从而潜在地减少与特应性皮炎症状相关的炎症。
Clinicaltrials.gov网站信息显示，Glenmark已经完成了一项GBR830针对特应性皮炎患者的2期临床。此外，该公司还正在中度至重度特应性皮炎患者中开展一项2期临床，以评估GBR830的安全性和有效性。
除了上述几款药物，还有许多OX40抗体也正在临床开发之中，包括BMS的BMS-986178、阿斯利康的MEDI-6383、艾伯维的ABBV-368等等。
中国已有3款提交临床申请
在中国，布局OX40抗体的公司并不多。据悉，此次科望生物ES102在中国的临床申请获受理，是第三款向CDE提交临床申请并获受理的OX40抗体。此前，信达生物OX40激动剂IBI101和丽珠单抗的重组全人源抗OX40单克隆抗体注射液已相继在中国获批临床。
1、科望生物：ES102
根据科望生物官网，ES102是一款由该公司开发的，具有“first-in-class”设计理念的靶向激活OX40的六价抗体。其独特设计使得ES102即便在没有外源性交联的情况下也能强效激活OX40通路。据悉，与传统的二价或四价OX40抗体相比较，ES102具有很强的免疫激活能力，并且已经在临床前显示出显著的单药及联合免疫检查点抑制剂PD-1/PD-L1抗肿瘤药效，同时在临床前安全性评价中也展现了良好的安全性特征。
目前，ES102在美国的临床试验正在进行中，而科望生物也正在准备开展其在中国的临床试验，并于不久前与君实生物达成临床合作协议，将评估ES102联合PD-1抗体特瑞普利单抗在肿瘤治疗中的安全性和初步疗效。
2、信达生物：IBI101
IBI101是信达生物制药研发的OX40激动剂，拟用于治疗多种实体肿瘤疾病。临床前研究数据证实，IBI101作用机制明确，能显著增强效应T细胞的活化，并介导调节性T细胞的清除，从而起到抑制肿瘤细胞生长的作用。
2018年，IBI101的临床试验申请相继获得中国国家药监局和美国FDA的批准。根据信达生物公告，目前，该产品正在开展1期研究。其中，评估IBI101单药或联合抗PD-1抗体达伯舒(信迪利单抗注射液)治疗晚期恶性肿瘤患者的1a/1b期研究已在中国完成首例患者给药。
3、丽珠单抗：重组全人源抗OX40单克隆抗体注射液
根据丽珠医药集团(01513)此前发布的公告，重组全人源抗OX40单克隆抗体注射液历经2年研发，是以免疫共刺激分子OX40为靶点的全人源单克隆抗体，可激活T细胞上的OX40信号，促进T细胞的分裂、存活和分化，调节存活蛋白、细胞周期蛋白等的表达，增强免疫反应。2019年5月，该产品在中国获批临床。
此外，再鼎医药也正在开发靶向OX40的ZL-1101，据悉，该产品能抑制在免疫反应中起到关键作用的OX40，从而有望治疗移植物抗宿主病等疾病。
结语
在早期临床研究中，OX40抗体的单药疗法已展现出不错的效果。而近期业界传来的研发合作，则显示人们更看好针对这一靶点的创新疗法与其他肿瘤免疫疗法的联合应用。
不过需要注意的是，一种免疫疗法可能会改变患者的肿瘤微环境和T细胞信号，而当加入另一种免疫疗法时，它起的作用可能与预期非常不同，甚至可能会表现出完全相反的结果。这也意味着，OX40抗体在肿瘤免疫中的联合应用还有待进一步探索。
目前，全球范围内尚未有OX40抗体获批上市。我们期待这一疗法能够早日在临床研究中得到验证，为更多患者带来创新疗法。
(编辑：马火敏)
