本文来自微信公众号“Insight数据库”，作者张小乙。
FDA的一则通告让一款全球累积销售额接近1000亿美元的老药在美销售按下暂停键，那国内市场会发生什么变化呢?
美国FDA官网4月1日的消息，FDA要求所有药企立即从下架所有雷尼替丁药物，因在雷尼替丁中发现了一种可致癌的亚硝酸胺杂质——N-亚硝基二甲胺(NDMA)。
雷尼替丁曾多次位居全球药品销售额第一的宝座，据公开数据，雷尼替丁2017年全球销售额达到4.12亿美元。自1985年进入中国之后，大量企业仿制该品种，加上同类药物相继入市，雷尼替丁在国内市场销售额逐渐衰退。
据Insight数据库显示，目前国内有743个批准文号，其中瑞阳制药在2019年9月通过一致性评价。有20家企业已经递交补充申请，有2家正在进行BE试验。
数据来源：Insight数据库
此次FDA发出的下架消息虽是面向美国，但国内相关企业也需要提高警惕，在他们为雷尼替丁的一致性评价耗资几百万之后(据业内估计，一款药物的一致性评价成本约为200万~1000万之间)，还没来得及大规模铺占市场，但却迎来了极大的不确定性。
药典委、药监局早已发布声明
事情是从2019年9月开始发酵的。2019年9月13日，FDA在官网中第一次发布了提醒医护人员/患者在雷尼替丁样品中发现了NDMA的声明。
2019年12月9日，国家发布了关于该品种中硝酸铵杂质的一系列规则。药典委发布了《关于盐酸雷尼替丁及其制剂国家药品标准修订草案的公示》和《关于枸橼酸铋雷尼替丁、枸橼酸雷尼替丁片、枸橼酸雷尼替丁胶囊国家药品标准修订草案的公示》，对雷尼替丁相关的药品标准进行了修订，雷尼替丁标准拟增加NDMA杂质控制。
关于枸橼酸铋雷尼替丁、枸橼酸铋雷尼替丁片和枸橼酸铋雷尼替丁胶囊，增订了【生产要求】即：应对生产工艺进行评估以确定形成遗传毒性杂质N-亚硝基二甲胺等的可能性。必要时，应采用适宜的分析方法对产品进行分析，以确认N-亚硝基二甲胺等的含量符合我国药品监管部门相关指导原则或
ICH M7 指导原则的要求。
2020年1月6日，国家药监局官网发布了公开征求《化学药物中亚硝胺类杂质研究技术指导原则(征求意见稿)》意见，其中提到，亚硝胺杂质令人关注，可能会导致人类癌症。尽管某些食物和饮用水含有亚硝胺，但药物中不应存在这一物质。
上述意见稿称，由于亚硝胺类杂质在人体中可接受限度较小，微量杂质的检测和控制难度大，因此对于亚硝胺类杂质的控制应采取避免为主，控制为辅的策略。对于明确有亚硝胺类杂质残留风险的品种应建立合适的分析方法，确保成品中亚硝胺类杂质低于限度要求。
对于正在申报上市和已上市的药品，分别给予不同的指导：
对于申报上市的产品，申请人在研发中，应进行亚硝胺类杂质的风险评估，对明确有亚硝胺类杂质潜在风险的品种应进行充分的研究，在申报资料的相应章节提交亚硝胺类杂质的研究资料及检测结果，同时应注意用于研究的样品的批次、批量必须具有代表性以及科学依据。
对于已上市药品，药品批准文号持有者/生产厂也应主动对于亚硝胺类杂质存在的风险进行评估，若存在潜在的亚硝胺类杂质产生风险，可参照本指导原则以及其他相关指导原则的要求进行研究，根据研究结果采取相应的措施，以防止或最小化患者亚硝胺类杂质的暴露。
FDA 的这一通告使得雷尼替丁中「存在潜在的亚硝胺类杂质产生风险」变得明确起来，按上述法规要求，瑞阳制药已经通过一致性评价的品种，应「参照本指导原则以及其他相关指导原则的要求进行研究，根据研究结果采取相应的措施，以防止或最小化患者亚硝胺类杂质的暴露。」这意味着，这企业在投入几百万进行一致性评价研究之后，还要再次补充亚硝酸胺杂质的研究。
缬沙坦事件：华海全球召回产品、变更工艺，后再获批
此前，华海药业缬沙坦药物中发现硝酸胺杂质后，该公司曾在全球召回产品、变更工艺，遭遇市值缩水。据华海药业2018年财报数据，该事件引致华海药业召回损失、存货减值损失、补偿损失等根据实际发生情况累计计提损失约超4亿元。
直到2020年3月26日，华海药业发布公告称，收到国家药监局核准签发的关于缬沙坦片的《药品补充申请批件》，才重新具备在国内市场销售该药品的资格。
缬沙坦是一种血管紧张素II受体拮抗剂，降低血压同时不影响心脏肌肉的收缩和节律，是一种理想的降压药。起因于2018年7月8日，华海药业对外公告，在对缬沙坦原料药生产工艺进行优化评估的过程中，在未知杂质项下，发现并检定其中一未知杂质，N-亚硝基二甲胺。经调查该杂质系缬沙坦生产工艺产生的固有杂质，含量极微，但该杂质含有基因毒性。随后，华海药业开始在美国等多个国家和地区召回缬沙坦原料药。
此事也引起监管层面对缬沙坦降压药含毒性杂质的关注。2018年8月20日，国家药监局在官网上公示国家药典委《关于缬沙坦国家标准修订稿》，增订缬沙坦生产要求：必须对生产工艺进行评估以确定形成NDMA的可能性。必要时，需对生产工艺进行验证以说明在成品中NDMA的含量符合规定，限度不得超过千万分之三。
缬沙坦事件让监管部门开始重视药物中可能含有亚硝酸胺的危害，在缬沙坦原料药中检出N-亚硝基二甲胺(NDMA)起，陆续在其它沙坦类原料药中检出了各类亚硝胺杂质，如NDMA、N-亚硝基二乙胺(NDEA)等，WHO、各国的监管部门分别发布了关于亚硝酸胺的规定。
国内药企的雷尼替丁究竟会作何处置目前尚是未知数。但明确的是，药品质量问题正引起越来越多监管部门重视，药品质量应是始终高挂于药企头上的达摩克利斯之剑。
（编辑：林喵）
