本文源自微信公众号“新康界”，作者为沐沐。
2019年，诺华旗下的AxeVis公司推出的基因疗法药物Zolgensma的处方治疗价格创下了新的纪录——210万美元，这再次引发了人们对治疗价格的担忧，加之美国总统大选季的到来，政客们能否解决这个呢?药价问题逐渐升温。
2019年，渤健（BIIB.US）与卫材合作开发的阿尔茨海默病治疗药物Aducanumab“死而复生”，让人们重新燃起希望。而关于谁发明了CRISPR-Cas9的法律争论再起，不过由于第二次抵触审查(美国专利商标局用来决定谁先发明的程序)，该专利纠纷正在逐渐落幕。而2020年的“新”趋势是基因治疗合同开发商和制造商之间的整合浪潮，随着并购活动和风险资本投资的放缓(与近年相比仍然强劲)，投资者产生了新的担忧，这也反映在了金融市场降温及部分IPO延期上，如BioNTech（BNTX.US）公司就是在缩减了发行规模后，才于10月在纳斯达克上市的。以下是相关专家及生物制药行业人员在GEN访谈、或其他报告及公开声明中提到的与生物制药相关的8个趋势。在即将到来的新的一年里，美国大选、并购、阿尔茨海默症药物、基因治疗和基因组编辑等都将成为行业最有可能的驱动因素。
1、总统选举
美国总统特朗普(Donald Trump)和国会两党领袖似乎在一个问题上找到了共同点：遏制处方药价格的持续上涨。而对此的所有言论能否转化为任何行动，将取决于谁会在明年11月赢得白宫和国会。
“如果我们真的想规范药品价格，最好的情况是我们拥有民主党国会和民主立法机关。除此之外，我认为我们将做一些改变，但这个过程会慢很多，”Informa Pharma Intelligence的分析师Astrid Kurniawan对GEN表示，“如果我们有分歧，例如共和党总统和分裂的国会，我想这会像最近一样：我们真的无法通过任何事情。”据美国国会预算办公室的数据，美国众议院议长南希·佩洛西(D-CA)于10月公布的一项法案，允许该项目就250种品牌疗法的价格进行谈判，预计在10年内可为医疗保险节省3450亿美元。但国会共和党人认为佩洛西的计划是“推动社会主义提案以安抚她最极端的成员。”今年7月在美国参议院，财政委员会主席查克·格拉斯利(Chuck Grassley，R-IA)和资深议员罗恩·怀登(Ron Wyden，D-OR)推出了他们的“2019年处方药降价法案”，该法案规定医疗保险受益人的自付费用上限为3100美元，并且若生物制药的药品价格上涨超过通货膨胀率，则将对其处以罚款。共和党人反驳表示，特朗普政府曾试图控制药价，结果遭到抵制。今年5月，美国卫生和公众服务部(HHS)颁布了一项规定，要求生物制药公司在电视广告中披露其药价。一个月后，安进、礼来和默克对其发起起诉，美国地区法官阿米特·梅塔(Amit Mehta)驳回了这项规定。
2、并购
据Informa Pharma Intelligence的数据显示，2019年前三季度美国生物制药行业共有242项并购交易，总价值为1950亿美元。其中，百时美施贵宝(BMS)已完成的以740亿美元收购Celgene的交易，以及艾伯维(AbbVie)还未完成的以630亿美元收购艾尔建(Allergan)的这两笔交易就提供了所有并购2/3(70%)(1370亿美元)的交易金额，而后一笔交易有望于2020年初完成。
“并购总是有基线的，毕竟这只是生物制药工业的部分业务。而且，目前没有任何迹象表明明年的基准线会降低。”Informa Pharma Intelligence的首席分析师Dan Chancellor在接受采访时表示，“药品支出持续增长。2017年底，美国通过了税改法案(在一次性利润汇回税方面，该法案规定对美国企业将留存海外的利润汇回美国时降低税率)，通过国外资金回流的方式能更好的获益，而将这部分资金用于并购明星交易的公司就是一个很好的途径。”财政大臣表示，并购交易的驱动力之一就是生物制药公司希望快速从外部获得近半数的产品管线，而不是通过漫长的自主研发来实现，特别是对处于发展阶段的公司来说，并购虽然不是获得临床前或临床一期管线产品的最佳方式，但却是一个获得收入来源或晚期药品的好方法，尤其是产品刚刚获批的时候，研发公司可能需要一个商业合作伙伴来实现产品的最大化价值。
3、基因治疗CDMO
2019年，CDMO行业发生了两起轰动一时的收购事件：5月1日，赛默飞世尔科技公司（TMO.US）完成了以17亿美元收购Brammer Bio的交易;5月20日，Catalent（CTLT.US）完成了以12亿美元收购Paragon Bioservices的交易。值得一提的是，彼时第一批基因疗法项目获得批准并进入市场，而这两起事件的收购方也均是为了扩大自身的基因疗法制造能力才进行收购的。
预计到2020年会有更多此类收购案发生。Informa Pharma Intelligence的负责人表示，排名前五的CDMO的并购活动量仅占该行业总并购的15%，而排名前五的临床研究组织(CRO)所产生的并购活动量占比却超过一半。由此，其在于德国法兰克福举行的CPhI Worldwide会议中表示，在未来一两年内，CDMO行业会有更多的并购活动发生。并且最大的CDMO企业不太可能会收购所有的小型CDMO企业，更可能的是“大鱼吃小鱼，小鱼吃小虾”的并购方式，中型CDMO通过收购较小的CDMO来增加业务，而大型CDMO则将中型CDMO收入囊中。
4、阿尔茨海默病
药物开发的一个关键领域就是阿尔茨海默病，预计2020年在该领域会有答案。10月22日，制药巨头渤健(Biogen)与其日本合作伙伴卫材宣布，在与FDA协商后，计划于2020年初提交阿尔茨海默病治疗药物Aducanumab的生物制品许可上市申请，并将继续与欧洲、日本等地区的监管机构进行协商。尽管该药已经在3月份中止了两项失败的III期研究。Biogen现在表示，对试验中更大的数据集进行的新分析表明，一项研究(NCT02484547)显示出有效的药理和临床活性，这一发现得到了第二项研究(NCT02477800)的一部分患者研究结果的支持。
5、风险投资交易
在2019年第三季度，风险资本(VC)融资继续流向诸如新兴的初创公司这类处于发展早期的公司。然而，尽管交易数量与2018年第三季度相比保持稳定，但与上年同期相比，2019年前三季度交易的美元价值明显下滑，预计随着美国、欧洲和亚洲经济增长率的放缓，这一趋势还将继续。
据普华永道和CB Insights联合编制的季刊《MoneyTree Report》显示，尽管前三季度的融资交易数量从2018年的452宗增加到了457宗，但融资总额却下降了——今年前三季度的融资总额为94.61亿美元，与2018年上半年相比下降了25.5%。这种差异出现的原因，可能是早期融资价值的激增，而非融资数量。在生物技术行业中，尽管今年第三季的融资交易数量稳定在19笔，但是早期交易的美元价值却从去年同期的3.93亿美元增加到了5.36亿美元，同比增长36%。然而，今年前三季的融资总交易额和总交易数量均出现了同比下滑，其中，总交易额同比下降27%(从22.28亿美元下降至16.25亿美元)，交易数量同比下降9%(从66下降至60)。
6、CRISPR法律纠纷
关于谁发明了真核细胞中的CRISPR-Cas9基因编辑的激烈法律之争可能很快就会成为历史：“双方讨论了解决办法，并为结束抵触审查作出了真诚的努力，但目前尚未达成协议”，Broad研究所的代表律师Raymond N. Nimrod(Quinn Emanuel Urquhart&Sullivan律师事务所)在11月18日向专利审判和上诉委员会(PTAB)提交的文件中披露道。
2012年，CRISPR-Cas9基因编辑技术横空出世。此后，这一划时代的技术在各个领域得到了广泛应用。但是该技术专利是基于多家机构的研究成果，因此一直存在产权不明晰、专利纠纷不断的问题。今年6月，PTAB宣布对Broad研究所与加州大学伯克利分校之间的CRISPR-Cas9基因编辑技术专利发起了一项新的抵触审查程序。也就是说，两家机构的专利间可能涵盖重叠的知识产权。“这导致人们对于将该技术商业化需要哪家的许可证感到困惑。但我不认为有人会袖手旁观，等待真正的法律诉讼完成，”ERS基因公司首席执行官Eric Rhodes在接受采访时表示。圣地亚哥DLA Piper律师事务所的合伙人法学博士Lisa A. Haile告诉GEN，专利纠纷为各方提供了一个通过许可模式解决问题的机会。客户对于他们到底是需要哪家的许可证表示困惑，而由于对专利的去向存疑，因此很多人都选择同时获取两个许可证。
7、基因组编辑的应用
随着基因组编辑技术在传统人类药物开发之外得到更广泛的应用，这项技术也在加速发展，罗兹(Rhodes)表示，更令人兴奋的是，在很多以前可能从未见过使用基因编辑甚至基因调控的领域，如家畜、动物健康、伴侣动物健康等领域，Recombinetics公司已经应用了家畜基因编辑和相关技术，创建了一条可用于生物医学研究、再生医学和畜牧业的动物管道。
ERS正在向伴侣动物空间大举推进，罗兹说，“我们发现，从历史上看，很多动物用药都是在开发人类用药的过程中开发出来的。而如细胞疗法、基因疗法这类正在用于人类疾病治疗的奇特方法，现在也被用在了动物身上。”至于人类疗法，罗兹补充道，基因编辑的使用者对于切割效率的关注度在增加，尤其是降低脱靶效应一直是个问题，“如果你正在进行基因治疗，或只是细胞治疗，那你一定要注意关注靶向的细胞位点是否正确有效。”
8、先导编辑
基因组编辑已超越CRISPR-Cas9扩展的一个典型例子是prime Medicine公司，这是由包括麻省理工学院和哈佛大学Broad研究所的David Liu博士在内的联合创始人创建的一家新公司。今年10月，David Liu和其同事公布了一种全新的精准基因编辑工具——先导编辑(Prime Editor)，该编辑机制无需依赖DNA模板便可有效实现所有12种单碱基的自由转换，而且还能有效实现多碱基的精准插入与删除。这一研究发表在了Nature杂志上。
David Liu希望通过Prime Medicine这家初创公司将这项技术商业化。10月，Prime Medicine授予了Beam Therapeutics(David Liu创建的另一家公司)开发先导编辑技术的独家许可，用于创建或纠正任何单碱基转换突变以及治疗镰状细胞病，而Beam Therapeutics目前已经在开展这两项研究了。Prime Medicine保留了该技术在其他应用中使用的权利。“Liu的团队开发的这种基因编辑技术有可能与我们的业务存在竞争，而且这种基因编辑技术也有可能被认为比基础编辑更有吸引力，”Beam Therapeutics在其IPO的s-1申报书中提示道，“因此，Prime Medicine可以在其他领域和其他应用中采用这项技术，并可以利用这项技术开发竞争产品。”
（编辑：唐梦婕）
