本文来自微信公众号“E药经理人”
亚盛医药(06855)拥有全球唯一覆盖细胞凋亡三大主要通道的临床产品管线，并成功入选“2019 ASCO表现突出企业”全球TOP20榜单，且是榜单中唯一的专注于小分子药物研发的中国原创新药企业。它用10年的发展历程打造了一个中国创新药企发展的样本故事。
既能喊出要做“first-in-class”，又能凭借积极的临床数据在ASCO上表现突出的中国创新药企屈指可数。亚盛医药就是其中一个。
在小分子版“PD-1”领域探索二十余年后，2019年10月，这家中国创新药企迎来了高光时刻：港股上市。
自去年四月港交所对生物科技企业修改上市门槛以来，一波创新药企进入人们视野，成为医药行业的“热流量”。而肿瘤无疑是创新药企们热衷的领域，亚盛医药也是如此。但在这些中国创新药企中，亚盛医药却是特立独行的—它拥有全球唯一覆盖细胞凋亡三大通道的临床产品管线，并且在这一领域中，目前全球仅有一款药物成功上市。在国内真正专注细胞凋亡且将产品推到临床的也仅此一家了。
01.踩刹车还是加油门？
亚盛医药的特立独行，还需要从其关注的细胞凋亡这一独特的机制和目前热门的PD-1说起。
人体的免疫系统非常复杂，T细胞是其中的关键角色，它能识别细菌、病毒等外来入侵者，并触发免疫系统的反应进而攻击和消灭入侵者。但是，T细胞上也有一些蛋白分子发挥着“刹车”的作用，以免免疫系统过度反应，“误杀”健康的细胞和组织。
CTLA-4和PD-1就是这类蛋白分子，它们作为T细胞上唯二的“免疫检查点”，能释放信号抑制免疫系统，在医学上这被称为人体的“免疫负调节机制”。其中，CTLA-4能削弱T细胞的杀伤力并缩短其寿命，PD-1则能抑制T细胞扩增。
这两个蛋白分子的发现为癌症治疗提供了新的支柱，代表着与过往疗法完全不同的新原则：不再仅着眼于打击癌细胞，而是着力于研究整个人体免疫系统的“加油”机制。而这种新的机制，在中国引来了狂热的投资，造就了至少30个PD-1/L1分子开发的盛景。
在这股热潮中，刚刚上市的亚盛医药则显得与众不同。它并没有进入目前国内热门的领域，其核心管线聚焦在细胞凋亡方向，而且一专注就是二十余年。
2016年被FDA批准用于治疗慢性淋巴细胞白血病（CLL）的Venetoclax（ABT-199），是first-in-class的Bcl-2靶向药物，能通过特异性地抑制Bcl-2蛋白，激活内源性线粒体凋亡通路，从而使肿瘤细胞快速凋亡，被认为是细胞凋亡抗肿瘤新药研发领域在近年取得的重大突破。
相较于给免疫系统加“油门”，这种机制被亚盛医药董事长杨大俊形象地称为给肿瘤细胞踩了个“刹车”。
而亚盛医药进入这一领域也源于二十多年前的一次偶然。杨大俊向《医药界》·E药经理人回忆，90年代在美国做博士后的他曾接到一个项目，一家研发HER2靶点药物的公司需要做一项对比试验，这家公司选定的用以对照的不相关靶点正好是Bcl-2，而彼时杨大俊的研究方向是HER2和乳腺癌，但对照结果却显示出Bcl-2靶点的化合物竟然对乳腺癌也有不错的效果，而在当时的普遍认知是Bcl-2靶点化合物仅对血液瘤起效。
这个偶然的发现在上个世纪末的美国埋下种子，在今日的东方一发不可收拾。
随后的1996年，雅培（当时艾伯维还未从雅培拆分）发布了这一靶点的一篇重要学术文章，当时同在美国的亚盛医药联合创始人王少萌教授看到这一成果，发现雅培已经在这一机制上做出了靶点的三维结构，加之其与杨大俊的专长互补，一人专注药物化学，一人专注药理，俩人一拍板，决定在Bcl-2靶点寻找小分子药物。
杨大俊表示，肿瘤细胞逃避凋亡的相关机制目前研究得比较清晰，该机制研发的三大方向分别是Bcl-2家族蛋白、IAP和MDM2-p53。亚盛医药管线上进入临床开发阶段的八款候选物中有五款布局细胞凋亡，亚盛医药也是全球范围内唯一的临床产品覆盖三条关键细胞凋亡通道的企业。
这五款候选物中有三种靶向针对Bcl-2家族蛋白的临床开发化合物 ，分别是APG-1252（实体瘤和淋巴瘤，目前处于I/II期）、APG-2575（B细胞恶性肿瘤，目前处于I期）及AT-101（慢性淋巴细胞白血病，目前处于II期）。另外，还有两项细胞凋亡靶点药物正处于I/II期临床试验阶段，即APG-1387（IAP抑制剂）和APG-115（MDM2-p53抑制剂）。除肿瘤适应证外，亚盛医药亦正在中国研究用APG-1387治疗乙型肝炎的Ib期临床评估。
02.3.98亿美元收购案
自发现三十余年以来，针对Bcl-2蛋白的研究虽然众多，但是针对该靶点的药物开发却始终困难重重。
最具代表性的美国Genta公司从1995年就开始进行这方面的研究，至少历时10年的开发，将Antisense（反义核苷酸）药物genasense推到Ⅲ期临床试验，其上市申请在2004年被FDA拒绝，2007年提起的上诉也遭到驳回，两度敲门FDA被拒。 首个上市的小分子药物Venetoclax（ABT-199）的开发历经20年，艾伯维从化合物设计、筛选直到临床试验，不断地克服障碍，翻山越岭，其面对的困难可以说是整个领域的共性难题，其经历的波折几乎代表了Bcl-2前半场的沉浮。
杨大俊向《医药界》·E药经理人记者解释，Bcl-2靶点成药难体现在三个方面。
第一，从生物学来讲，该靶点位于线粒体膜上，与目前普遍在细胞膜上的靶点相比，药物输送有困难：即药物首先要通过细胞膜，进入细胞浆，再作用于线粒体膜，增加了成药的难度；
第二，从药物化学角度来讲，这个靶点的作用机理是蛋白—蛋白结合，过去认为这个靶点结合面大，很难设计小分子；
第三，过去二三十年针对蛋白激酶的靶向药物，相当于针对免疫系统来设计油门，而细胞凋亡相当于是刹车系统，目的是恢复肿瘤细胞凋亡机制，让不停生长的肿瘤细胞死亡，相对于设计“油门”，恢复“刹车”更加困难。
在过去二十多年里，美国在细胞凋亡机制方面做了大量研究，“而中国缺少的是药物化学和结构生物学、功能研究和药理研究的有机结合，以及临床开发。”杨大俊表示。
杨大俊说道：“美国的研究所或者大型制药企业的团队配置很科学，团队中既要有做药物设计的、结构生物学的人员，还要有做药理等功能的研究人员，他们往往是一个很大的团队共同围绕这个机制来设计小分子药物，进而来做药物的设计、优化和开发，而中国缺少多学科之间的合作。”
亚盛医药笃定进入这一领域，其信心来源则是其创始人团队的积累和配合。杨大俊、王少萌原来均是美国大学的教授，王少萌主攻结构，做药物设计，杨大俊主攻药理生物，两人合作二十余年，在细胞凋亡领域积累了不少经验。
更为重要的是，在亚盛医药成立之前，赛诺菲和瑞士德彪分别收购了两人在美国团队的两个细胞凋亡机制的化合物，其中赛诺菲受让的针对MDM2-p53靶点的化合物整体收购经费达到3.98亿美元，也是当年华尔街最大的一笔医药交易。两人在细胞凋亡领域的研究受到了国际巨头的认可。
尽管早年在美国针对Bcl-2靶点的化合物AT-101由于最重要的临床试验没有达到预期，加上2008年金融危机的影响，杨大俊在美国的团队解散了，但他并未放弃这一靶点，杨大俊联合王少萌、郭明等人最终决定，在原团队的上海研发中心基础上成立亚盛医药，组建起了一个有核心、多功能的团队继续耕耘细胞凋亡领域。
2016年，Bcl-2靶点的首个抑制剂Venetoclax的上市以及其不错的市场表现，也给予了亚盛医药很大的信心，这证明了该靶点的可成药性。而在上市之前的多轮融资，也显示出专业投资人对亚盛医药管线的认可。
当被问及，为何能够坚持长久专注于一个资本并不熟悉的领域时，杨大俊说道：“第一，坚持是一个很长也很痛苦的过程，我们也放弃过一些靶点和药物的开发，因为别人做的比我好、比我快，那我选择不坚持；第二，如果我自己开发这个药的底子不足，那我也会坚持不了。坚持不是一个简单的口号，更多的是能够克服实际的困难，能够战胜一个个山头，最后走到山顶，如果你跨不过去，不能够解决这些问题的话，其实也是坚持不了的。”
亚盛医药在研发进程中的选择，也保证了如今管线上的产品具有best-in-class的潜力，同时在进度上，“有8个药在临床，其中6个在中国是唯一或者进度第一的”。随着国内投资人的认知提升、投资环境的改善，亚盛医药的价值被更多人发掘。
接下来，亚盛医药将要迎接的是商业化，明年预期会有一款产品申报上市。未来五年，亚盛医药将成为一家国际公司，杨大俊等人二十余年的坚持，终于要迎来落地的果实。
03.直面竞争
但在果实成熟之前，亚盛医药也早已对市场进行了一番审视。
杨大俊把Bcl-2抑制剂比喻为“小分子里的PD-1”，认为这一领域容得下不止一个产品，而且后来者居上也并非没有先例。
尽管多年来该靶点只有一个药品上市，但对这种比喻他有自己的理由：
2016年上市的首款药物至今已经获得FDA五个突破性疗法认证，在小分子药物里是最多的； 目前至少有三家公司在开发这一靶点化合物，临床试验达到150多个，这在小分子药物里是少见的； 根据相关预测，艾伯维的这款药物今年销售额料将上升至10亿美元左右，销售峰值或将达到60亿美元，它有成为重磅炸弹级药物的潜能。
杨大俊说道，目前该靶点的有效率、治愈率都很高，与BTK抑制剂的联用未来有可能治愈一部分的慢性淋巴细胞白血病。
尽管如此，相关Bcl-2抑制剂进入临床后，血小板毒性限制了临床单药的开发。艾伯维早期开发的ABT-737可迅速诱导小鼠和狗的血小板减少症。再之后，艾伯维又开发出第2个小分子化合物ABT-263，于2006年进入临床研究。尽管ABT-263在治疗血液系统肿瘤中有效，却因为严重减少血小板、影响机体凝血功能的不良反应而止步。经过一次次认识后，艾伯维开发出的第3个小分子ABT-199终于在2016年上市。
亚盛医药目前也把更多精力放在了开发新一代的Bcl-2抑制剂上面。杨大俊表示，第一代产品的弱点是结合的强度不够，所以从亚盛成立，王少萌、杨大俊、郭明就开始开发第二代产品—APG-1252。
APG-1252同ABT-737一样，是选择性抑制Bcl-2和Bcl-xL蛋白的产品，艾伯维的该双靶点抑制剂也已进入临床阶段，但因血小板毒性问题，一直未能获得临床进展。归功于亚盛医药研发团队的积累和合作，APG-1252在早期研发过程中成功解决了外周血小板的毒性问题，从而可以使其安全地用于实体瘤的治疗，因为实体瘤大部分都会表达Bcl-xL。这也为亚盛医药赢得了best-in-class的潜能。
临床试验数据也在证实多种可能性。APG-1252的I期临床试验中期数据显示，在29例可评估的小细胞肺癌（SCLC）患者中有4例患者病情稳定，有1例患者的部分缓解时间较长。需要注意的就是这一例患者，之前接受了化疗和PD-1抑制剂治疗后均发生了进展，接受APG-1252治疗仅两个月就达到了部分缓解，该患者的临床疗效持续超过20个月，是一个非常难得的临床突破。亚盛医药首席医学官翟一帆认为，这是一款first-in-class以及best-in-class的潜在产品。
亚盛医药的另一款Bcl-2抑制剂APG-2575也已经研发了近十年，这个产品选择性抑制Bcl-2蛋白，主要针对血液肿瘤，而且从靶点蛋白选择性上根本解决了血小板的毒性问题。而这款产品直接面对的就是Venetoclax。
Venetoclax目前所获得多项适应证主要集中在慢性淋巴细胞白血病（CLL），此外还有小淋巴细胞淋巴瘤（SLL）、2类急性髓性白血病（AML）等。
“目前Venetoclax的用药需要每周剂量递增，直至达到每日一次，这是此前副作用出现后，艾伯维提出的一种较为稳妥的用药方式。”翟一帆表示，Venetoclax需要通过五周的时间来达到剂量。
“而APG-2575的剂量递增只需要五天的时间即可，此外副作用方面也少于艾伯维，这是目前亚盛医药已经显现出来的优势。”翟一帆表示，未来在中国仍然会寻求CLL适应证，而在海外市场，会与艾伯维进行差异化竞争，并且寻找合适的联用方案。
除这两款Bcl-2抑制剂以外，亚盛医药的另两款细胞凋亡通道靶向药物也颇具特色。
翟一帆表示，亚盛医药用于治疗实体瘤和乙肝的IAP抑制剂APG-1387和治疗肉瘤、黑色素瘤等的MDM2-p53抑制剂APG-115在中国都是同靶点中的唯一产品，而在全球也在争取前三以内的进度。今年亚盛医药在ASCO公布了APG-115和APG-1387的最新研究进展，并成功入选“20家2019ASCO表现突出企业”榜单。
这两个产品的一大亮点是在寻求IO联合治疗，亚盛医药正在美国开展与K药联合用药治疗研究，在国内与君实的PD-1展开合作，由于细胞凋亡通道的靶向药物稀缺，这种联合用药在全球都是极为少见的。
对于目前大热的PD-1，杨大俊提出其两个短板：一是整体有效率只有20%~30%，也就是说理论上对70%~80%左右的患者无效；二是耐药，特别是目前有些报道指出使用PD-1之后肿瘤反而越长越快，即超进展。
翟一帆表示，亚盛医药在临床试验中发现APG-115联合PD-1在部分最晚期的耐药病人上达到了完全缓解。
王少萌解释道，APG-115与PD-1的联合用药首先能够对一部分PD-1不表达的患者起效，其次，对于耐药问题也能起到一定效果。除此之外，王少萌提到，APG-115与Bcl-2抑制剂联用的一项临床试验也已报批，这也是亚盛医药自主开发的创新药之间联合用药的一个独特案例。
04.多点开花
亚盛医药专注于细胞凋亡通道的研究，与国内的一众创新药企相比，似乎是进入了一个无人区，而这一领域在全球来看，也仅有一个药品获批，虽然凭借临床数据在ASCO获得褒奖，但在不少人眼中，进入这一领域仍然是一次很有勇气的探险。
有投资人指出，亚盛医药是在走钢丝。但在后者看来，目前全球范围内已有企业走过这条钢丝，亚盛医药自己也有不少差异化的空间和打法，例如采用不同的联合用药、寻找不同的适应证。
杨大俊相信亚盛医药仍具有巨大的机会，他以K药为例，尽管是第二个PD-1，但K药目前无论在拓展适应证还是市场份额方面都已拔得头筹，也就是说，在整个肿瘤领域的新药开发中，有足够的空间能让第二个、第三个药进入临床、赢得市场。
目前，亚盛医药近四百人的研发团队，重点放在临床设计和开发上。这对于药品在市场上成败的重要性不言而喻。
“这是一个全新的靶点，从生物学上来讲有优势，但2016年之前，还没有细胞凋亡通路靶点的药物批准上市，也确实是高风险。我们也寻找了一个平衡点。”
杨大俊表示，亚盛医药的平衡之道在于：寻找非热门也非me-too的靶点，低风险但也不完全跟风。
除去细胞凋亡机制的五个化合物，亚盛医药管线上另三个化合物同样是新意满满，其中最知名、进度最靠前的就是“三代格列卫”HQP1351。
第一代BCR-ABL抑制剂—格列卫的上市，让慢性髓性白血病（CML）的治疗方式得以革新。格列卫对CML的治疗具有显著的临床效益，但是获得性耐药是目前CML治疗的主要挑战。其中T315I突变发生率20%左右，是最常见的耐药突变类型之一，此类患者对目前所有一代、二代BCR-ABL抑制剂均耐药，因此临床上急需可有效治疗T315I突变CML的第三代BCR-ABL抑制剂。
亚盛医药的1类新药HQP1351就是第三代BCR-ABL抑制剂。截至2019年5月27日，超过100例耐药CML患者的初步临床结果显示HQP1351具有很好的临床安全性和有效性，提示该药有潜力成为全球范围内格列卫耐药CML治疗的best-in-class类原创药物。而HQP1351的这一临床研究进展更连续两年入选ASH（美国血液学会）年会口头报告，显示了国际血液学界对HQP1351疗效和安全性的认可。
“首先要看临床上有没有需求，同时要做很多生物化学的研究，知道为什么会耐药，它的突变是什么，然后根据新的突变设计新的小分子，这就是三代格列卫开发的背景和基础。”翟一帆介绍道。
但不得不说，HQP1351面对的患者基数远不及肺癌等大癌种，此前有机构预测此类产品的年销售额约在数千万美元。亚盛医药联合创始人王少萌教授说道，不同于肺癌，CML受益于新药的开发，几乎成为了一个慢性病，患者用药时间更长，一个小市场可能逐渐累积为大市场。此外，王少萌指出，武田上市的一款可比产品—帕纳替尼每年销售达到数亿美元，但副作用明显，他认为HQP1351只要证明副作用上更优，相信会有不错的市场回报。值得注意的是，HQP1351已在中国启动另一项针对胃肠道间质瘤患者的I期临床试验，未来适应证还有拓宽的可能性。
从目前的时间节点来看，HQP1351是亚盛医药管线中最领先的产品，杨大俊预计该药将在明年年中申报上市，为耐药CML患者带来一款全新药物。杨大俊认为，对于企业来说，产品上市才是真正的里程碑，而现在的亚盛医药，距离这一里程碑不远了。
（编辑：郭璇）
