本文来自微信公众号“晨哨并购”，作者为张鑫。
在中国国庆七天乐的最后一天，遥远的瑞士，三位科学家正在接受大家的祝贺。
10月7日，瑞典诺贝尔委员会宣布了2019年诺贝尔生理学或医学奖获奖名单，三位科学家共同赢得这个奖项。他们是威廉·凯林(William G. Kaelin Jr)、彼得·拉特克里夫(Sir Peter J. Ratcliffe)以及格雷格·塞门扎(Gregg L. Semenza)。三位科学家获奖因“发现细胞如何感知和适应氧气供应”而荣获这一殊荣。
人体内部的氧气调节机制一直是基础医学研究的重点。三位科学家的研究为人类了解氧水平如何影响细胞代谢和生理功能奠定了基础。此外，HIF(Hypoxia-inducible factors，缺氧诱导因子)机制的发现也为多个疾病领域，如贫血，心血管疾病和癌症的治疗提供了新思路 。
如何将HIF机制真正应用于临床医学随即成为值得探索的全新领域。
中国走在世界前面
肾性贫血治疗成为HIF临床应用研究的重要突破方向。
贫血在慢性肾病患者中很常见，因为肾脏不再产生足够量的促红细胞生成素，而促红细胞生成素是一种促进红细胞生成的激素。低氧诱导因子脯氨酰羟化酶抑制剂(HIF-PHI)能模拟人体内在的生理状态，激活HIF通路，刺激内源性合成促红素(EPO)，最终刺激红细胞生成。同时，HIF-PHI还能增加铁的吸收与利用，这一特点对于慢性肾脏病患者的贫血纠正具有重要意义。
目前，基于HIF机制的HIF-PHI类药物已陆续进入临床试验阶段。其中，罗沙司他率先在中国完成临床试验并且获批，用于治疗慢性肾病透析患者的肾性贫血治疗，成为全球首个获批的基于HIF机制的创新药。
2018年12月18日，阿斯利康中国宣布，由阿斯利康(AZN.US)和珐博进合作开发的国家1类创新药、全球首个口服HIF-PHI类药物——罗沙司他(商品名：爱瑞卓®)已获得国家药品监督管理局(NMPA)的上市批准。罗沙司他的获批成功实现了三“首” 的创新突破，成为首个采用全球创新机制HIF(低氧诱导因子)、首个中国本土孵化、首个率先在中国获批的国际首创原研药。
罗沙司他用于透析患者治疗的肾性贫血治疗。作为全球首个HIF-PHI类药物，罗沙司他通过促进内源性促红细胞生成素生成，改善铁的吸收，降低铁调素，有效促进红细胞生成。在慢性肾脏病患者的多个亚群中，罗沙司他能够维持红细胞生成素水平处于或接近正常生理范围，进而增加红细胞数量，同时不受炎症状态影响，也可避免静脉补铁。
2019年8月22日，罗沙司他的适应症范围扩大，在中国率先实现透析与非透析慢性肾脏病贫血患者的全面应用，并计划于2019年下半年在全国上市。
砸22亿美金!默沙东（MRK.US）喜提抗癌新药
HIF的临床应用研究为癌症治疗提供了新思路。
肿瘤因为生长快，进而消耗大量的氧，而导致肿瘤局部相对缺氧，正是由于缺氧信号进一步促进肿瘤血管的生成，增加氧供，有利于肿瘤生长，所以现在在临床上主要是抑制血管生成，来达到治疗肿瘤的目的。而降解HIF-1α等相关蛋白(如HIF-2α)有可能抑制血管生成，从而有助对抗需要新生血管供养的恶性肿瘤。
正式为了获得这种HIF的抑制药物PT2977，默沙东以高达22亿美元的价格收购私人控股的Peloton Therapeutics公司。
默沙东是位于美国新泽西州肯尼沃斯市的一家全球知名的制药公司，主要经营处方药、疫苗、生物制品及动物保健品等业务。2018年，《财富》世界500强排行榜发布，默沙东位列276位。
Peloton Therapeutic成立于2010年，是一家临床阶段的生物制药公司，专注于开发针对缺氧诱导因子-2α(HIF-2α)的新型小分子候选药物，用于治疗肿瘤和其他非肿瘤疾病的患者。Peloton的主要候选药物是PT2977，一种新型口服HIF-2α抑制剂，用于治疗肾细胞癌。
研究表明，PT2977也具有治疗其它癌症(如多形性胶质母细胞瘤、希佩尔-林道综合征、胶质母细胞瘤)的潜力。业内人士认为，该药物上市后会动摇Keytruda“抗癌神药”的地位。
Peloton公司的研发管线还包括PT2567，也是一种有效的、选择性的口服HIF-2α抑制剂，用于非肿瘤适应症，最开始针对于肺动脉高压，目前仍在探索其在炎症性肠病中的开发潜力。
潜在投资标的
一年一度的诺奖不仅是生物医药人关注的焦点，也是市场投资人不可不知的重要信息。此次诺奖研究贡献了几个重要的新药靶点，包括EPO，HIF(HIF-1a和HIF-2a等)，VHL等，还间接贡献了一些抗新生血管生成的靶点，比如VEGF。涉及的领域包括贫血、肾病、肿瘤等。
除了阿斯利康和默沙东，还有一些中外医药公司也展开了针对HIF通路的药物的研发，晨哨整理了研发项目进入临床阶段的医药公司，名单如下：
恒瑞医药
成立于1997年，原名连云港制药厂，是集科研、生产和销售为一体的大型医药上市企业，是中华人民共和国最大的抗肿瘤药物的研究和生产基地，抗肿瘤药销售在中国排名第一，市场份额达12%以上。
2019年4月，恒瑞通过了关于药品DDO-3055片的临床申请，将开展该品临床拟用于慢性肾病所致贫血(包括透析和非透)治疗的临床试验。实际上，DDO-3055片对标药物为由阿斯利康和珐博进合作开发的罗沙司他。
而且此前在罗沙司他上市时，科睿唯安就曾预测该产品在2022年的销售额将达20亿美元，而EvalutePharma分析师更预测本品的销售额峰值可达58-81亿美元。
作为中国最具研发实力的龙头药企恒瑞医药来说，亦不可能不垂涎这款有价值的蛋糕。
东阳光药(01558)
东阳光药成立于2002年，包括四个子公司和生产基地：位于湖北的宜昌东阳光药业股份有限公司，宜昌长江药业有限公司，位于广东的广东东阳光药业有限公司和乳源东阳光药业有限公司。
HEC53856胶囊是由广东东阳光药业有限公司研发的1 类新药，拟用于治疗慢性肾脏病相关的贫血，包括透析和非透析病人，为HIF-PH(低氧诱导因子脯氨酰羟化酶)抑制剂。2018年8月由广东东阳光药业有限公司向CDE提交中国化药1类临床申请，2018年11月被默认许可临床试验。
三生制药(01530)
沈阳三生制药有限责任公司成立于1993年，是集生物药品的研发、生产和销售一体化的高新技术企业。公司开发重组或基因工程蛋白类药物，以满足临床治疗肾脏病、肿瘤、肿瘤支持治疗、以及其他炎症和传染类疾病的市场需求。
沈阳三生眼研发的1类新药，拟用于治疗慢性肾脏病相关的贫血的“HIF-117胶囊”已经申报临床。
GSK(GSK.US)
GSK是总部位于英国伦敦的全球第三大的制药、卫生保健公司。GSK是一家覆盖抗感染、中枢神经系统、呼吸科、肠胃/代谢、肿瘤和疫苗领域的以研发为基础的公司。它同时还包含了处于领先地位的口腔卫生保健，营养饮料和一些非处方药。
2019年8月，GSK在日本提交新药申请，以寻求daprodustat(一种口服HIF-PH抑制剂)的上市许可。该药用于治疗肾性贫血，口服给药避免了可注射的ESA(红细胞生成刺激剂) /重组人促红细胞生成素的给药不便和冷藏要求。
Akebia Therapeutics Inc.(AKBA.US)
Akebia Therapeutics, Inc.是一家不断成长的生物制药公司，总部位于马萨诸塞州剑桥市，专注于肾病患者治疗药物的开发和商业化。该公司研发HIF稳定剂Vadadustat旨在模拟人体自身对缺氧的适应性反应。
目前，Akebia正在全球3期临床评估vadadustat治疗因慢性肾病引起的贫血的安全性和有效性。
cadila healthcare
Cadila Healthcare是一家印度仿制药制造商，总部位于印度西部古吉拉特邦的艾哈迈达巴德。该公司是印度领先的制药公司之一，收入为119.05亿印度卢比。
公司研发的Desidustat是口服的HIF-PH抑制剂治疗贫血，目前处于第三阶段，可用于透析或不透析的慢性肾病患者。
Akros Pharma Inc.
Akros Pharma Inc. 是JT Pharmaceuticals的美国分支机构，该公司在制药行业以创新药物发现和开发而闻名。
该公司参与研发的Enarodustat(JTZ-951)是一种口服HIF-PH抑制剂，可治疗慢性肾病相关的贫血，目前处于临床1期.
拜耳(BAYRY.US)
拜耳是一家德国制药及化工跨国集团，世界500强之一。其总部位于德国勒沃库森，最著名的产品是阿司匹林，这也是该公司最早开发的产品。美国生物技术公司孟山都为旗下部门。拜耳公司资助了Molidustat的研发。
Molidustat是一种口服HIF-PH抑制剂，可刺激内源性(主要是肾脏)促红细胞生成素的产生，并且在IIb期临床试验中普遍耐受。
Aerprio therapeutics
Aerpio Pharmaceuticals是一家生物制药公司，致力于推进眼科疾病的治疗。其主要候选产品AKB-9778是开发用于治疗糖尿病性眼病的Tie2激活剂。AKB-9778目前正在2b期研究中，用于治疗非增殖性糖尿病性视网膜病，该疾病影响全球数百万人。
眼科以外，Aerpio 研发的AKB-4924用于治疗炎症性肠病。AKB-4924是脯氨酰羟化酶(PHD)抑制剂。抑制PHD酶可稳定HIF转录。
