曾几何时，AI制药概念风靡，第一批先驱们希望可以利用人工智能技术、更短的时间、更低的成本创造出质量更高的药物。
然而，多年过去后，第一批进入临床的AI设计药物接连受挫。AI制药公司正在经历前所未有的压力和磨难，但他们积极调整管线，断舍离，急转头，快速推进新的管线进临床，逆境生存。
本文，我们走进四家AI制药先驱公司，看看他们经历了怎样的挫折和战略调整，未来又有哪些管线带来新的希望。
01AI制药先驱Exscientia临床管线大换血
Exscientia是一家成立于2012年的英国老牌AI制药企业，为了实现药物设计自动化的理念，Exscientia搭建了三大技术模块，包括CentaurAI、Centaur Biologist、Centaur Chemist，通过这三大技术模块，Exscientia能够实现更快速、更高效的开发药物。
2023年10月份，Exscientia公司宣布因疗效达不到预期即将终止癌症候选药物EXS-21546的I/II期研究。
EXS-21546是由Exscientia利用其人工智能驱动的平台和Evotec公司提供的生物学和化学能力共同发明和开发的A2A受体拮抗剂。
此前，EXS-21546在健康志愿者1a期研究的顶线数据表明：EXS-21546可靶向抑制A2A受体信号传导，是一种高效价、选择性、中枢神经系统(CNS)暴露量低的A2AR拮抗剂。
然而，这并不是Exscientia公司第一次终止药物临床研究。DSP-0038是Exscientia和住友制药共同开发一款5-HT1A受体激动剂和5-HT2A受体拮抗剂，用于治疗阿尔兹海默症，也因临床疗效达不到而被终止临床。DSP-1181是由Exscientia和住友制药共同开发的一款用于治疗强迫症(OCD)的长效血清素5-HT1A受体激动剂，于2020年1月在日本启动了I期临床研究，是全球首个由人工智能设计进入临床的药物。
然而，2022年，因为临床I期的研究并未达到预期标准，DSP-1181已被Exscientia和住友制药停止开发。这些年，Exscientia的管线已经被“大换血”，从最初的EXS-21546、DSP-0038以及DSP-1181换到现在的CDK7抑制剂GTAEXS617、PKCd抑制剂EXS4318、LSD1抑制剂EXS74539和MALT1抑制剂EXS73565等(图1)。目前，Exscientia管线中进展最快的药物是GTAEXS617。GTAEXS617是由Exscientia与GT Apeiron合作设计，具有高效力、选择性、口服生物利用度的新型CDK7抑制剂。
2023年7月份，Exscientia宣布GTAEXS617的1/2期ELUCIDATE研究招募了首位患者，目前正在一项名为ELUCIDATE的1/2期试验中进行测试，用于治疗晚期实体瘤，包括头颈癌、乳腺癌、非小细胞肺癌等癌症。
图1. Exscientia的研发管线
虽困难重重，但Exscientia还是受到很多大药企的青睐，建立了多项合作伙伴关系，包括与赛诺菲和默克达成的出色交易。Exscientia与赛诺菲的合作始于2017年，两家公司达成了一项价值2.73亿美元的许可协议，专注于发现治疗代谢疾病的双特异性小分子药物。
2022年，Exscientia和赛诺菲还达成了一项研究和许可协议，以开发多达15种肿瘤学和免疫学领域的小分子候选药物。与此同时，Exscientia宣布与默克公司达成一项价值6.74亿美元的新协议，专注于发现肿瘤学、神经炎症和免疫学领域的新型小分子候选药物[3]。
02股价下跌超90% BenevolentAI急需充血
BenevolentAI是一家于2013年在伦敦成立的老牌AI制药公司，拥有独特的BenAI Engine技术，该技术成为他们端到端药物发现产品和知识探索的基础工具。
BenevolentAI通过整合尽可能多的跨领域和不同数据类型的数据，包括组学、分子、实验数据、文献、病理学和生物系统，将这些不同的复杂数据源整合在一起，从而使疾病、基因和药物之间组成关联信息(图2)。
图2. BenevolentAI的数据库来源
基于此，BenevolentAI专注于药物发现和开发的人工智能平台可以分为四个子模块，包括知识图谱、目标识别、分子设计和精准医学，使用机器学习来释放庞大且不断扩展的生物医学数据领域的力量，以产生对疾病根本原因的新见解。此前，用于治疗特应性皮炎(AD)的药物的BEN-2293一直是BenevolentAI管线中进展最快也最受期待的，然而2023年4月，BEN-2293的II期试验未达到预期治疗效果，减少瘙痒和炎症的次要疗效终点未达到，随后，BenevolentAI也终止了该药物的开发。BenevolentAI的管线也进行了调整，目前其管线中BEN-8744进展最快(图3)。
BEN-8744是一种潜在的同类首创靶向PDE10的外周限制性小分子药物，用于治疗溃疡性结肠炎，BenevolentAI于2023年8月启动了BEN-8744 的I期研究，这项研究的顶线数据预计将于2024年第一季度公布。
图3. BenevolentAI的研发管线
03迅速调整战略
Relay多条管线齐发Relay Therapeutics是一家成立于2016年的以计算为特色的药物发现公司，基于对蛋白质运动与其功能之间无与伦比的洞察力，整合业内前沿的实验和计算方法，建立了独有的Dynamo平台。
Dynamo平台结合实验和计算两部分，实验部分包括X-ray crystallography、Cyro-EM等解析结构的技术，计算部分中以分子动力学为主(图4)。
图4. Dynamo平台
Relay的研发管线中也有很多被终止或降低优先级，如2023年Relay在公布第三季度时宣布暂停CDK2抑制剂RLY-2139的进一步开发工作，而且Relay也下调了PI3Ka突变抑制剂RLY-2608和RLY-5836的优先级。2023 AACR会议上，Relay揭露了RLY-2608初步临床有效性数据，研究结果表明：24例可评估患者，仅出现1例unconfirmed PR，临床有效性未达到[6]。
随着RLY-2608和RLY-5836的临床达不到预期结果，Relay也调整了策略，同时开发用于治疗乳腺癌的靶向PI3Ka特定突变如H1047R的抑制剂，该项目还在临床前开发阶段(图5)。
图5. Relay开发用于治疗乳腺癌的PI3Ka突变抑制剂
目前Relay的研发管线中进展最快的是RLY-4008(图6)。
图6. Relay的研发管线
RLY-4008(lirafugratinib)是一种有效的、选择性的口服小分子 FGFR2 抑制剂，FGFR2 是一种受体酪氨酸激酶，在某些癌症中经常发生改变。
在临床前，RLY-4008在癌细胞系中显示出 FGFR2 依赖性杀伤，并在体内模型中诱导消退，同时观察到对其他靶点(包括 FGFR 家族的其他成员)的选择性。2023年AACR-NCI-EORTC分子靶点和癌症治疗国际会议上，Relay公布了 RLY-4008在FGFR2 突变的实体瘤患者的初步临床数据，该会议显示了多个亚组的活性，包括 FGFR2 融合肿瘤患者和 FGFR2 突变的 HR+/HER2- 乳腺癌患者。
研究结果表明：截止2023年8月23日，在26例FGFR2融合肿瘤患者中有9例出现确认部分缓解(PR)(ORR为35%)，63%的患者缓解持续时间至少为6个月，在10名FGFR2突变HR+/HER2- 乳腺癌患者中有4名达到 PR(ORR为40%)，所有反应者的反应持续时间至少为6个月，最长反应持续时间为 72 周，在34名FGFR2扩增患者中有8名出现PR(ORR为24%)，43%的反应者反应持续时间至少为6个月。
04姜还是老的辣
Recursion股价已从低谷回升近100%
Recursion Pharmaceuticals是一家成立于2013年的结合使用先进的成像技术和人工智能技术的生物制药公司，通过运用计算机视觉技术来处理细胞图像，分析细胞特征来评估疾病细胞药后反应。Recursion拥有专有的AI驱动药物发现平台Recursion OS，Recursion OS由三部分组成：基础设施层(The Infrastructure Layer)、Recursion数据宇宙(Recursion Data Universe)、Recursion映射(Recursion Map)，采用先进的成像技术和人工智能技术进行高通量的细胞模型实验，提高效率。
2022年10月，Recursion在提交给美国证券交易委员会(SEC)的文件中表示将结束REC-3599的开发，这是一种用于治疗GM2神经节苷脂沉积症的候选药物。REC-3599是口服的具有CNS渗透性的靶向PKC-β和GSK3β的小分子抑制剂，它的前身为礼来的Ruboxistaurin，2015年，Chromaderm从礼来获得了Ruboxistaurin的权利，而 2019年12月Chromaderm将Ruboxistaurin全球开发许可转让给了Recursion，Recursion开发成REC-3599。
Recursion基于核心技术平台Recursion OS开发了多个项目，专注于罕见病和肿瘤领域。除了REC-3599之外，Recursion还有几款药物在临床开发阶段，如用于治疗家族性腺瘤息肉症(Familial Adenomatous Polyposis，FAP)的REC-4881、用于治疗2型神经纤维瘤病(Neurofibromatosis Type 2)的REC-2282以及用于治疗脑海绵状畸形(Cerebral Cavernous Malformation)的REC-9942(图7)。
图7. Recursion的研发管线
REC-4881是Recursion于2020年5月从武田制药公司获得的一款口服的、非ATP竞争性的MEK1和MEK2的变构小分子抑制剂，Recursion通过利用其专有的人工智能药物发现平台Recursion OS，发现了REC-4881作为治疗FAP的潜在候选药物。
REC-4881于2022年7月份获得欧盟委员会授予的用于潜在治疗FAP的孤儿药资格认定。在资本寒冬里，2023年7月，Recursion获得了英伟达5000万美元的投资，消息公布后，Recursion的股价飙升了80%。达成协议后，两家公司计划加速开发 Recursion的生物和化学AI基础模型，并利用英伟达的云服务对模型进行优化，为生物技术和制药公司提供AI驱动的药物发现服务。
近期，Recursion与拜耳达成一项合作协议，获得新靶点许可的潜在同类首创新分子，用于治疗纤维化疾病[9]。
小结
任何一项新技术或者新领域的突破都是曲折的，AI制药亦如此，在披荆斩棘的路上总有人在前行，在行动，希望往往诞生于绝望之间，虽然现在很多AI制药药物折戟于临床，但是还是有很多后继者在补位，未来仍有希望。
本文转载自微信公众号“药渡”，智通财经编辑：徐文强。
