在众多新药研发方向中，NASH相关靶向药物的研发一直以高门槛为全球业界所知。Evaluate Pharma曾预测2025年全球NASH药物的市场规模可达400亿美元。这也无疑从侧面印证了在该领域研发保持领先企业的技术含金量。
FDA尚未批准用于治疗NASH或NAFLD治疗的药物，但在2022年12月，Madrigal宣布其在研产品Resmetirom治疗NASH的III期临床达到双重主要终点，其积极结果让NASH药物离商业化更进了一步，也说明了多技术路线下THR-β靶点的潜在巨大价值。
去年9月，Akero宣布其Fc-FGF21融合蛋白治疗NASH的2b期数据，当日股价大涨112.39%;去年年末，Madrigal披露Resmetirom临床Ⅲ期试验结果积极，当日收盘股价暴涨268%，虽然其今年股价有所回落，但也依然较披露临床数据前上涨了141%，总市值超过40亿美元。
近期多家NASH研发企业股价再度反弹，Akero和Madrigal两家公司近两个月内股价分别再大涨113.27%和104.83%。
强劲的市场风口的背后是全球NASH新药研发的技术驱动与需求爆发。而作为国内NASH龙头，歌礼制药-B(01672)凭借强劲的研发能力目前在NASH领域的研发梯度和深度已位居世界前列。
ASC41数据展现BIC潜力
2024年1月2日，歌礼制药公布了ASC41片用于治疗经肝穿活检证实的非酒精性脂肪性肝炎(NASH)患者的52周Ⅱ期临床试验取得积极期中结果。
期中结果显示：经磁共振成像质子密度脂肪分数(MRI-PDFF)评估，患者服用ASC41片12周后，肝脏脂肪含量较基线的相对降幅平均值高达68.2%，且肝脏脂肪含量、肝脏炎症生物标志物ALT和AST及血脂数据均较基线出现显著降低。其中，高达93.3%的患者肝脏脂肪含量较基线相对降低30%及以上。
此外，临床结果显示，ASC41显示出了良好的安全性和耐受性。ASC41片总体耐受性良好，各队列(包括安慰剂队列)的不良事件(AE)大部分为1级。也正是凭借以上临床数据，ASC41有望成为同类最佳的THRβ激动剂。
数据来自歌礼2024投资者开放日PPT
横向对比一众美股NASH公司，无论是从肝脂肪含量下降还是响应率来看， ASC41这次公布的IIb期中数据都非常有竞争力。
实际上，除了THR-β靶点外，作为国内NASH龙头，歌礼制药还针对多技术路线布局了脂肪酸合成酶(FASN)单药。例如，歌礼制药通过对Sagimet的战略投资，取得了脂肪酸合成酶(FASN)抑制剂Denifanstat(ASC40)的独家权益。
在今年6月的欧洲肝病学会年会上，Sagimet公布了ASC40治疗NASH患者IIb期临床试验的中期数据：治疗组患者的甘油三酯、LDL、肝脏脂肪分数、ALT、增强纤维化评分、FGF21等指标均有明显的改善，有半数以上的患者肝脏脂肪分数下降了超过50%，显著的临床结果无疑进一步推高了其未来市场预期。Sagimet将于今年第一季度公布Denifanstat(ASC40)用于NASH的 II期临床肝穿活检数据。
现有数据证明GLP-1不能改善NASH纤维化
尽管NASH药物研发之路充满荆棘，但从市场角度看，NASH患者基数巨大，且有大量的临床治疗需求未被满足。
据弗若斯特沙利文预测，如果未来NASH药物新产品得以获批，那么2025年全球NASH药物市场将达到107亿美元，并于2030年达到322亿美元，期间复合年化增长率高达41.8%和24.6%。在我国，相关药物市场规模则预计将从2020年的7亿元增长至2030年355亿元人民币，2020-2025和2025-2030年间的复合年增长率分别为37%和61.4%。
百亿蓝海市场，引得全球药企纷纷布局。虽然目前FDA或NMPA都没有批准过治疗NASH的药物，但是临床上有很多不同类型的NASH药物在研，从代谢和抗纤维化等方面来治疗NASH，包括FXR激动剂、THR-β激动剂、GLP-1R激动剂、FGF19和FGRF21类似物和FASN抑制剂等。
尤其是近期因显著降糖减重效果而备受关注的GLP-1类药物司美格鲁肽入局NASH治疗，从侧面展示了NASH市场的商业化潜力。
然而作为2型糖尿病和减肥适应症治疗的“王牌”，司美格鲁肽在NASH领域并未如想象般“攻城略地”。据智通财经APP了解，司美格鲁肽治疗NASH的II期临床试验结果显示，该研究达到了NASH缓解且纤维化不恶化的主要终点，但该研究未达到纤维化改善且NASH未恶化的次要终点。
而这体现的正是GLP-1类药物治疗NASH最大的短板，即虽然其在NASH缓解上有不错的作用，但不能改善肝纤维化。即便是已经押注GLP-1类药物的礼来也在此前公开表示“在NASH治疗中GLP-1类药物逆转纤维化很难”。
从多技术路线的NASH在研药物疗效对比数据来看，在纤维化改善程度效果对比中，司美格鲁肽的高剂量组效果不如Inventiva公司的泛PPAR激动剂;另外，排在第三的Akero公司FGF21类药物在公布的IIb期临床数据中显示针对纤维化F4患者的肝脏纤维化改善同样不及预期。
实际上，由于对纤维化程度更重的患者，需要在更短的时间内阻止患者进展到肝硬化，因此对于纤维化程度的改善一直是衡量NASH药物有效性的关键指标之一。如FDA规定NASH药物III期临床试验的替代终点必须采用肝穿刺活组织进行病理学评价，要求观察到的指标之一就是肝纤维化程度改善且脂肪肝炎没有恶化。
相较之下，分析众多NASH药物的临床表现可以发现，THR-β是为数不多对NASH及肝纤维化的缓解上均有效的靶点，而其对NASH缓解的作用更为显著。
以Resmetirom为例，在其肝活检确诊NASH患者中的关键Ⅲ期安全性和有效性研究中，从NASH缓解终点来看，Resmetirom药物作用明显优于安慰剂组，而肝纤维化终点数据同样明显优于安慰剂组。
正是如此，当前主攻2型糖尿病和减肥适应症的GLP-1类药物虽然存在NASH缓解的潜力，但在满足NASH患者未满足治疗需求上，尚无法对针对THR-β靶点的NASH专科药物造成影响。
大环境改善或加速港股市场逆转
从二级市场角度来看，近期多个NASH标的，如Madrigal、89bio、akero等公司股价反弹明显，而其主要受多重因素催化。
首先是监管层方面，89bio公司和监管(FDA及EMA)在其NASH新药3期临床试验设计上达成一致，同意在肝硬化(F4)适应症患者中使用组织学加速审批途径，实现更精简的开发和注册。而从监管层的态度也可以看出，其鼓励肝硬化适应症的开发，而这也有望为NASH治疗市场带来显著扩容：目前美国肝硬化患者逾200万，治疗意愿更强支持更高定价，且目前GLP-1类药物尚未涉及该领域，不会受其影响。
其次，近期美国非农就业数据和PMI数据都弱于预期，巩固了市场对美联储加息已达峰的预期，生物科技指数出现反攻。数据显示，纳指生物科技ETF(SH513290)12月出现连续4天资金净流入，基金份额创下近一年新高。
正是出于对NASH市场前景以及自身管线的信心，歌礼制药在2023年6月以来都在积极进行股票回购。智通财经APP数据显示，截至1月8日，公司累计回购股票已接近5000万股，回购力度远大于港股18A板块的平均水平。
综合来说，在拥有ASC41(THR-β)和ASC40(FASN)两款药物在NASH治疗方面已取得II期临床试验的积极结果作指引，以手头超过24亿的现金驻底，再对比目前仅14亿港币市值，歌礼制药绝对处于被低估状态。
